Ti ricordi che abbiamo accennato agli anticorpi monoclonali quando abbiamo affrontato i  possibili farmaci antitumorali da utilizzare in terapia. Andiamo a conoscere un po' più da vicino questa classe di farmaci  sempre in evoluzione con le possibili applicazioni cliniche ed eventuali studi in corso.

Cosa sono

Gli anticorpi monoclonali sono una delle nuove strategie farmacologiche per il trattamento di patologie infiammatorie o autoimmuni. Sono anticorpi diretti verso alcune citochine, recettori per citochine o antigeni di superficie espressi da cellule rilevanti del sistema immunitario. Gli anticorpi monoclonali approvati in terapia sono:

• anticorpi monoclonali diretti contro l'antigene CD3 sulla superficie del linfocita T. In questo modo si produce un elevato potere immunosoppressivo. Tra questo ricordiamo Muromonab-cd3 che trova applicazione come prevenzione in seguito a trapianto di rene
• anticorpi monoclonali antagonisti di TNF-α. Il TNF-α (fattore di necrosi tumorale) è una citochina proinfiammatoria, la cui produzione è aumentata nel corso di una patologia infiammatoria od autoimmune es. artrite reumatoide, psoriasi e malattia infiammatorie intestinalianticorpi monoclonali
• diretti verso determinate interleuchine, es. IL 6, IL2, ecc

Come puoi ben vedere esistono diverse tipologie di anticorpi molti di essi già presenti nello scenario terapeutico, altri in fase avanzata di sperimentazione clinica.

Anticorpi monoclonali e policlonali: quale è la differenza?

Gli anticorpi monoclonali sono prodotti a partire da una singola linea di linfociti B prodotta in coltura. Questi anticorpi riconoscono una specifica porzione (epitopo) della molecola dell'antigene.

Gli anticorpi policlonali sono prodotti dai linfociti B in risposta alla presenza dell'antigene. Quando si attiva la produzione degli anticorpi, i linfociti B possono produrre diversi anticorpi in grado di legarsi in maniera specifica a diverse porzioni della stessa molecola dell'antigene. Possiamo dire che questi prodotti contengono una miscela di anticorpi in grado di riconoscere diverse parti dello stesso agente estraneo.

Questi possono essere utilizzati per tecniche diagnostiche  in quanto, i nostri anticorpi possono essere accoppiati a coloranti fluorescenti od altri marcatori . Una volta presente nel tessuto possiamo vedere al microscopio  se è presente la proteina che stavamo cercando. oppure estratti da campioni ed analizzata con metodi biochimici.

Come funzionano

Per capire meglio il funzionamento degli anticorpi dobbiamo fare un breve accenno alle tipologie di immunità.

• Immunità Umorale: è l'immunità mediata dagli anticorpi prodotti dai linfociti B, ed è deputata all'eliminazione dei patogeni extracellulari tramite l'attivazione del sistema del complemento
• Immunità Cellulare: è l'immunità mediata dai linfociti T (a loro volta suddivisi in linfociti T heper e linfociti T citotossici) e si attiva per contrastare i patogeni intracellulari o virus.

L'importanza delle Immunoglobuline

Le immunoglobuline sono una famiglia di proteine il cui compito è quello di intervenire nella risposta immunitaria del nostro organismo. Sono quindi la linea di difesa che abbiamo verso l'invasione di sostanze estranee o non self (cioè che non sono del nostro organismo) come proteine esogene, virus, batteri, ecc. Le immunoglobuline sono prodotte dai linfociti B. Una volta presenti in circolo sono in grado di legarsi all'antigene o sostanza estranea per eliminarle o per renderle bersaglio dei macrofagi. Il legame che si viene a formare si chiama complesso antigene-anticorpo, ed è alla base della risposta immunitaria.

In quali patologie trovano applicazione

Negli ultimi anni la ricerca farmacologica ha fatto grandi passi avanti studiando gli anticorpi monoclonali come possibilità terapeutica per il trattamento di alcune patologie. Molte sono già trattate con molti di essi, altri anticorpi sono in fase di sperimentazione/approvazione ed altri ancora in fase di studio. Sai, le applicazioni di questi nuovi farmaci spaziano in diversi ambiti:

• Sistema Nervoso centrale: trattamento emicrania
• Dermatologie: psoriasi, dermatite atopica
• Artrite reumatoide
• Morbo di Crohn
• Osteoporosi
• Asma
• In oncologia: trattamento tumori es. seno, polmone, ecc
• ed altre ancora

Trattamento dell'emicrania

L'emicrania colpisce circa il 12% della popolazione mondiale. Per il 70% dei pazienti gli attacchi sono invalidanti e il 58% di questi vivono nella paura costante che il dolore possa ritornare. Sai, solo poche persone considerano questa forma di mal di testa una malattia vera e propria. Prima di rivolgersi al medico curante, le persone che ne soffrono, aspettano anche tanto tempo, a volte fino ad un anno dal primo attacco. Ma i continui e frequenti mal di testa possono influenzare negativamente la vita delle persone. Pensa che è una patologia a prevalenza femminile, immagina quindi come possa influenzare la quotidianità di una famiglia.

L'emicrania rientra tra le patologie più diffuse al mondo, e da quanto abbiamo detto fino ad ora puoi capire quante persone ne soffrano e di come si abbia bisogno di nuove terapie laddove i farmaci tradizionali (FANS) abbiano fallito. Sul mercato si stanno facendo strada nuovi farmaci, gli anticorpi monoclonali. Gli studi effettuati su questi farmaci hanno mostrato una riduzione nella frequenza degli attacchi. Questi nuovi farmaci agiscono sul Cgrp (peptide correlato al gene della calcitonina), molecola coinvolta negli attacchi di emicrania. Spesso gli episodi ricorrenti di mal di testa intenso e pulsante coinvolgono un solo lato della testa. In alcuni casi si presenta anche "aura", ossia disturbi visivi o sensoriali. Spesso al dolore di forte intensità si associano anche nausea e vomito, aumento della sensibilità alla luce ed ai rumori. Purtroppo, la causa scatenante gli episodi di emicrania non sono ancora noti, si pensa che possa avere origine neurovascolare cerebrale.

Gli anticorpi monoclonali interessati nel trattamento dell'emicrania sono:

• Galcanezumab: è stato studiato come preventivo degli attacchi. Recenti studi dimostrano che i pazienti trattati con questo farmaco mostrano una riduzione della frequenza di insorgenza degli episodi nel mese rispetto a chi ha ricevuto il placebo.
• Erenumab: trova applicazione nel trattamento contro l’emicrania in quei pazienti che abbiano già tentato altre terapie e che queste abbiano fallito. Somministrazione sottocutanea, tra i 18 ed i 70 anni.
• Fremanezumab: è stato autorizzato dall’EMA (agenzia europea del farmaco) per la prevenzione dell’emicrania episodica e cronica negli adulti. Sono in corso studi in caso di cefalea a grappolo e nella cefale apost-traumatica.

La psoriasi

Tildrakizumab è un nuovo anticorpo monoclonale approvato per il trattamento della psoriasi in pazienti adulti con patologia cronica da moderata a grave. Questo farmaco è in grado di bloccare selettivamente l'interleuchina 23 (IL-23), citochina proinfiammatoria.  Anche Risankizumab è stato approvato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave nei pazienti adulti adatti alla terapia sistemica.

Artrite Psoriasica

Per chi soffre di questa patologia c'è una novità che si chiama Ixekizumab. Si è dimostrato efficace nel ridurre i sintomi articolari e cutanei. L'artrite psoriasica si stima colpisca il 30% delle persone che già soffrono di psoriasi con un'infiammazione progressiva a carico delle articolazioni e delle giunzioni osteotendinee e con manifestazioni psoriasiche a livello cutaneo rendendo necessaria la ricerca di un farmaco che agisca su entrambe le componenti della patologia. Questo anticorpo monoclonale sembra essere in grado di rallentare la progressione della malattia.

Dermatite Atopica

La dermatite atopica, forse saprai, è una malattia che colpisce prevalentemente i bambini (fino a circa il 20%) ma che può colpire anche gli adulti (circa l'8%). È tra le malattie infiammatorie della pelle più diffuse. Colpisce il viso, il collo, le mani tanto che spesso rende difficile alcune delle attività della vita quotidiana oltre ad influenzare l'aspetto psicologico di chi ne è affetto (le zone maggiormente colpita dalla manifestazione sono quelle visibili a tutti). Il prurito intenso, infatti, può impedire di lavorare, studiare, concentrarsi ed a volte di dormire. Per i pazienti che non tollerano il trattamento con la ciclosporina o quando questa non sia indicata, può essere consigliato l'utilizzo di Dupilumab. Questo anticorpo monoclonale agisce sui recettori dell'interleuchina 4 ed interleuchina 13, i principali coinvolti nella patologia. In questo modo si agisce migliorando l'estensione delle lesioni, sulla gravità delle stesse e sull'entità del prurito e di conseguenza la qualità della vita delle persone che ne sono affette.

Artrite Reumatoide

Ti ricordi che abbiamo parlato di artrite reumatoide quando abbiamo parlato del possibile utilizzo di Tocilizumab durante questi ultimi mesi?

L'artrite reumatoide (AR) è una patologia autoimmune cronica caratterizzata da manifestazioni articolari e sistemiche, ad esempio anemia, affaticamento, osteoporosi, aumento del rischio cardiovascolare. La patogenesi di questa malattia è molto complessa ed articolata. Hanno ruolo cardine IL-6 e TNF che sono alla base di processi infiammatori. Il Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto sull'interleuchina 6. Svolge un'azione importante in quanto in grado di inibire diverse cascate di segnali infiammatori, avendo quindi un ruolo importante nel modulare l'infiammazione articolare alla base dell'artrite reumatoide sia le manifestazioni sistemiche citate prima come affaticamento, anemia, perdita ossea, depressione ed aumento del rischio cardiovascolare. Il tocilizumab è indicato per il trattamento di: Artrite Reumatoide (AR), artrite a cellule giganti (ACG) solo negli adulti, artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) nei pazienti con età uguale o superiore a 2 anni, artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

Morbo di Crohn

Il Morbo di Crohn è una patologia infiammatoria cronica intestinale. Ustekinumab agisce su due citochine chiave nel processo infiammatorio: IL-12 ed IL-23. L'anticorpo monoclonale è in grado di ridurre l'attivazione della cascata infiammatoria a monte della patologia. I dati raccolti dagli studi fino ad ora mostrano una rapidità d'azione del farmaco nel breve periodo e perdurano gli effetti fino a due anni. In alcuni pazienti, inoltre, la patologia è risultata in remissione.

Osteoporosi

L'osteoporosi colpisce un gran numero di donne in tutto il mondo, soprattutto nel periodo post menopausa, puoi quindi immaginare quante persone ne siano affette.

• Romosozumab è stato approvato per il trattamento dell'osteoporosi in donne in post menopausa che abbiano riportato fratture o che non abbiano risposto agli altri farmaci convenzionali o abbiano riportato intolleranze a questi. È un anticorpo monoclonale che ha dimostrato favorire la formazione di nuovo tessuto osseo. L'effetto del farmaco tende a diminuire dopo una decina di dosi (più precisamente sono 12) e rappresenta anche il limite del numero di somministrazioni. Questo farmaco è in grado, quindi di aumentare la densità minerale ossea e di contribuire alla diminuzione del rischio di fratture.
• Denosumab è un altro anticorpo monoclonale, approvato per il trattamento dell'osteoporosi causata da glucocorticoidi in uomini e donne con alto rischio di fratture. In primo luogo è stato approvato per trattare le donne in post-menopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura, e donne in trattamento con farmaci inibitori dell'aromatasi per il trattamento del cancro al senso. Negli uomini ha trovato applicazione come coadiuvante nella terapia di deprivazione androgenica per il cancro alla prostata non metastatico. In un recente studio si è notato come i pazienti che abbiano ricevuto il trattamento con denosumab ogni 6 mesi abbiano presentato una maggiore densità minerale ossea della colonna lombare dopo un anno di trattamento rispetto a chi abbia utilizzato altre terapie (in questo caso è stato confrontato il trattamento con alendronato).

Asma

Sai, le forme d’asma possono essere di varia natura e di diversa gravità. Per il trattamento di questa patologia sono stati proposti due anticorpi monoclonali. Il primo è Omalizumab anticorpo monoclonale anti IgE per pazienti con sensibilizzazione allergica,  il secondo Mepolizumag anticorpo monoclonale anti IL-5 per pazienti con asma eosinofila grave. Dal recente studio Osmo è emerso che in pazienti con asma non ancora completamente sotto controllo durante l’utilizzo di omalizumab hanno mostrato miglioramento con mepolizumag: meno sintomi, miglior funzione respiratoria, migliorata qualità di vita correlata alla malattia e minori esacerbazioni. Inoltre, Dupilumab è stato approvato per le forme di asma grave in adulti ed adolescenti con età superiore ai 12 anni. Questo anticorpo monoclonale è in grado di inibire IL-4 ed IL-13. Queste interleuchine giocano un ruolo chiave nel processo infiammatorio. Questo farmaco abbiamo visto essere utilizzato anche per il trattamento della dermatite atopica.

Le forme di asma, sono trattate solitamente con alti dosi di corticosteroidi tramite inalazione od orali, anche se si cerca di limitarne l'utilizzo a causa dei numerosi effetti collaterali. Dai dati raccolti si è mostrato come Dupilumab abbia ridotto l'utilizzo dei corticosteoridi orali, ma che abbia anche migliorato il funzionamento dei polmoni e la qualità della vita dei soggetti asmatici diminuendo la frequenza degli attacchi.

Degenerazione Maculare

Recentemente è stata approvata l'autizzazione al commercio di Brocolucizumab, anticorpo monoclonale utilizzato per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare legata all'età. Questo anticorpo è in grado di penetrare bene nella retina, dato che è una molecola molto piccola in grado di agire contro tutte le isoforme VEGF-A. Penetrando bene nel tessuto ed eliminato velocemente dal circolo ematico presenta una diminuzione del rischio di complicanze sistemiche.

Terapie oncologiche

Abbiamo più volte accennato a come in oncologia sia fondamentale cercare di scoprire le proteine bersaglio sulle cellule tumorali cercando di lasciare intatti i tessuti circostanti per far in modo tale da sviluppare una chemioterapia sempre più mirata e personalizzata. I vecchi farmaci chemioterapici avevano bassa selettività e provocavano un gran numero di effetti collaterali. Adesso la combinazione di nuove terapie, nuovi farmaci e nuove strategie ha portato a notevoli cambiamenti come l'aumento dell'aspettativa di vita dei pazienti anche in quei tumori che prima erano molto aggressivi. La ricerca sui farmaci immunologici è molto importante, e la loro applicazione in terapia ha trovato molti impieghi.

Atezolizumab è stato recentemente approvato per la terapia del tumore del polmone metastatico a piccole cellule non squamoso, è diretto con la proteina PD-l1 che permette al tumore di non esser riconosciuto dal nostro sistema immunitario. Bevacozimab è in grado di impedire al tumore di formare nuovi vasi sanguigni che ne permetterebbero la resistenza e la crescita.

Per il tumore al seno è stata identificata la proteina Her2, causa della crescita cellulare incontrollata. È stato sviluppato il farmaco Ds-8201 che ha come bersagli proprio questa proteina. Il farmaco è ancora oggetto di studi in quanto non ha presentato risultati favorevoli solo per il tumore al seno, ma anche per il tumore gastrico, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nel cancro polmonare.

Questi sono solo degli esempi di alcuni anticorpi utilizzati in chemioterapia, capisci come sia importante lo studio di questi tumori e di come la ricerca in questi fronti sia sempre alla scoperta di quelle proteine target. Purtroppo prevenzione ed uno stile di vita sano e controllato sono importanti nella lotta ai tumori, ma non sono sempre sufficienti. Nonostante questi accorgimenti, il tumore può comunque insorgere.

Il mondo degli anticorpi monoclonali è molto vasto e soprattutto in continua espansione. Come puoi ben immaginare non abbiamo nominato tutti gli anticorpi utilizzati in terapia, e per molte patologie questi sono ancora oggetto di studio.

-OMAB

Omab è la desinenza che caratterizza questi farmaci. Puoi aver notato come tutti gli anticorpi che abbiamo citato terminino proprio con -omab. Da oggi sai che i farmaci che terminano in questo modo sono farmaci nuovi ed importanti e che cercano di essere sempre più mirati verso la proteina bersaglio.

Fonti|I principi di Biochimica di Lehninger; Katzung- Principi di Farmacologia generale e clinica; AIFA