I farmaci antitumorali: quali sono e come agiscono contro queste patologie

I tumori rientrano tra le patologie che causano la maggior mortalità nel nostro secolo. Ma cos’è un tumore? È una malattia causata dal non controllo dei meccanismi fisiologici delle cellule del nostro corpo. Abbiamo scoperto che numerosi fattori sono in grado di predisporre all’insorgenza di una patologia neoplastica. Ad oggi abbiamo a disposizione diverse tipologie di trattamento, dalla chirurgia, alla radioterapia, alla chemioterapia ed immunoterapia.
Dott.ssa Chiara Speroni Dottoressa in Farmacia
15 Aprile 2020 * ultima modifica il 12/06/2020

I farmaci antitumorali sono chiamati citotossici, la loro funzione è quella distruggere le cellule tumorali. Di farmaci ne esistono tanti tipi, sarà il medico oncologo in base alla tipologia di tumore e di numerosi altri fattori a scegliere quale o quali antitumorali andare a somministrare al paziente.

Cosa sono i tumori?

I tumori rientrano tra le patologie che causano la maggior mortalità nel nostro secolo. Ma cos’è un tumore? È una malattia causata dal non controllo dei meccanismi fisiologici delle cellule del nostro corpo. Abbiamo scoperto che numerosi fattori sono in grado di predisporre all’insorgenza di una patologia neoplastica, tra questi ricordiamo: età, sesso, predisposizione genetica, fattori ambientali (es. inquinamento, radiazioni, ecc), fattori chimici (es. fumo, esposizione a sostanze chimiche tossiche) o virus (es. epatite B od epatite C, HIV, papillomavirus umano o Epstein Barr virus).

Di cancro ne esistono, purtroppo, molte tipologie, a seconda delle cellule colpite, dell’organo colpito, dall’origine del tumore stesso, e di come esso progredisca. Ad oggi, la medicina ha fatto grandi progressi, l'obiettivo è quello avere per ogni tumore una cura il più possibile mirata, a causa della diversa risposta del tumore su ogni paziente affetto.

Alla base della progressione del tumore, abbiamo detto, esserci un’alterazione dei meccanismi riproduttivi fisiologici di una cellula. Quando le cellule iniziano a riprodursi in maniera non controllata ed anomala vanno a creare una massa che sarà definita massa tumorale. Queste masse possono avere natura benigna o maligna, ma il solo esame che ne andrà a definire la natura sarà la biopsia effettuata dal medico. Sai, le cellule tumorali possono essere presenti nel nostro corpo anche se siamo in salute. Le cellule tumorali in realtà sono cellule normali che hanno un codice genetico danneggiato ed è proprio per questo motivo che si riproducono in maniera incontrollata ed anomala, coma abbiamo già detto. Il nostro sistema immunitario è di solito in grado di riconoscere ed attaccare queste cellule mutate ripristinando lo stato di equilibrio rispetto alle cellule sane in modo che non causino un danno.

Più volte in queste settimane abbiamo parlato di quali siano i sistemi che attua il nostro corpo per difenderci dagli “aggressori”. Anche in questo caso intervengono diversi tipi di cellule per aiutare il mantenimento dell’equilibrio di cui abbiamo parlato poco fa. Le cellule immunitarie più importanti sono le cellule APC (le cellule che presentano l’antigene), le cellule T, le cellule B e le cellule NK.

Immagina le cellule tumorali come dotate ti piccole antenne chiamate antigeni tumorali, queste antenne sono quelle che riconoscono il nostro sistema immunitario. Le cellule deputate a questo compito sono le cellule APC, sono cellule che vanno in giro per il nostro organismo a cercare gli antigeni estranei come gli antigeni tumorali. Una volta che le cellule APC hanno trovato gli antigeni tumorali sono in grado di far attivare le cellule T e B. Le prime saranno in grado di eliminare le cellule che portano gli antigeni e richiameranno su quella cellula tumorale le cellule NK . Le cellule B andranno a produrre gli anticorpi, marcando le cellule tumorali. In questo modo le cellule tumorali contrassegnate saranno in grado di essere più visibili al sistema immunitario e potranno essere attaccate fino ad essere distrutte.

Fin qui sembrerebbe che tutto sia guaribile dopo attaccato del nostro sistema immunitario.. magari! Purtroppo alcune cellule tumorali riescono a ingannarlo in modo tale da non essere attaccate. A volte però ci troviamo in condizioni in cui il sistema immunitario è troppo debole e non riesce a funzionare adeguatamente. In questi casi ci troviamo davanti ad un’alterazione dell’equilibrio cellule sane vs cellule tumorali. Abbiamo detto che i tumori possono essere di due tipi: benigni e maligni. Andiamo a vedere con una piccola tabella riassuntiva le differenze che intercorrono tra le due tipologie di neoplasia.

Quali terapie abbiamo a disposizione?

Oltre alla chirurgia, abbiamo a disposizione chemioterapia, radioterapia ed immunoterapia.

Chirurgia

Gli interventi chirurgici si dimostrano efficaci quando il tumore è circoscritto e non ha dato metastasi. Inoltre una diagnosi precoce del male aiuta notevolmente l'esito positivo del trattamento.

Chemioterapia

La chemioterapia è la terapia farmacologica somministrata al paziente. Abbiamo detto che questi farmaci hanno l’obiettivo di distruggere le cellule cancerogene, vanno ad agire su quello che è il ciclo riproduttivo della cellula. Puoi ben intuire come i farmaci possano intervenire anche sui cicli riproduttivi delle cellule sane causando gli effetti indesiderati di questi farmaci soprattutto a carico di alcuni organi come midollo osseo, mucosa orale, mucosa gastrica e la cute.

Il ciclo di terapia è deciso dal medico oncologo, il quale stabilirà la scadenza delle sedute intervallate da dei periodi di risposo, in modo tale da dare all’organismo di riprendersi dai farmaci. Ad oggi da alcuni tumori, se presi in tempo, si riesce a guarire, di altri si può ridurre l’estensione in volume o in velocità di progressione ed i altri ancora si può ridurre la possibilità di recidiva soprattutto dopo interventi chirurgici o dopo trattamenti radioterapici. La chemioterapia può essere effettuata prima dell’intervento chirurgico, dopo l’intervento o durante le sedute di radioterapia.

I principali effetti collaterali di questi farmaci abbiamo detto essere a carico di alcuni organi:

  • Midollo osseo: abbiamo una riduzione delle cellule prodotte in questa sede come i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine. Questo può portare ad un aumento della possibilità di contrarre infezioni, insorgere di condizioni di anemia con affaticamento, dispnea, oppure la comparsa di lividi ed ematomi. A volte si manifestano anche emoraggie, prima di iniziare i trattamenti si fanno degli esami del sangue mirati alla valutazione di questi parametri per valutare l’eventuale necessità di trasfusioni.
  • Nausea e vomito a volte accompagnati da perdita dell’appetito. In questi casi viene consigliata la terapia aggiuntiva con farmaci antiemetici. Spesso nausea e vomito compaiono prima della seduta di chemioterapia come manifestazione di uno stato ansioso, in questo caso il medico potrà far aggiungere farmaci mirati in questo senso.
  • Dissenteria o stitichezza
  • Infiammazioni del cavo orale, faringe ed esofago: si possono formare delle piccole ulcere che possono infettarsi
  • Alterazioni del gusto
  • Caduta dei capelli è uno parametri con cui ci accorgiamo che una persona accanto a noi è in cura per un tumore. Alcuni farmaci sono in grado di rendere i capelli molto fragili a tal punto da spezzarsi e cadere.
  • Alterazioni della cute
  • Alterazione delle unghie
  • Neuropatia periferica
  • Alterazione della funzione renale
  • Alterazioni delle funzioni uditive
  • Alterazioni della funzione cardiaca: uno degli effetti collaterali delle antracicline è quello di causare una diminuzione della forza di contrazione cardiaca; per questo motivo ne è sconsigliato l’utilizzo in pazienti affetti da cardiopatie ed in tutti gli altri pazienti si ha un controllo continuo durante il trattamento e successivo al termine.
  • Insorgenza di tumori secondari: alcuni farmaci possono indurre questo spiacevole effetto collaterale sviluppando leucemie, a volte anche a molto tempo di distanza dal trattamento. Quando l’oncologo proporrà uno dei farmaci in grado di predisporre a successivi tumori avrà valutato attentamente l’eccessiva necessità di quel farmaco in quel momento (valutando il parametro rischio-beneficio)
  • Reazioni allergiche: possono verificarsi in maniera imprevedibile ed improvvisa con orticaria, difficoltà respiratoria, crampi addominali fino allo shock anafilattico

Andiamo a vedere le principali classi di farmaci antitumorali:

  • Agenti alchilanti: sono quei farmaci che sono in grado di andare a legare il DNA, provocando tramite un meccanismo chiamato di alchilazione la morte cellulare. Tra questi farmaci il più utilizzato è la Ciclofasmide. L’effetto collaterale maggiore è l’induzione neoplasia secondaria come leucemia mieloide acuta. In questa categoria rientrano anche Clorambucile e Melfan(chiamate mostarde azotate), Lomustina e Carmustina (nitrosuree), Procarbanzina, Dacarbanzina, ed i composti del platino tra cui il Cisplatino
  • Antimetaboliti: sono quei farmaci che vanno ad interferire con il metabolismo delle cellule nella loro fase attiva, cioè quando sono in fase replicativa. Tra questi citiamo il Metotrexato, 5-Fluorouracile, ARA-C (Citarabina), 6-mercaptopurina
  • Alcaloidi della Vinca: sono prodotti estratti dalla Vinca Rosea, la pervinca. Questi prodotti esercitano la loro funzione interferendo con la produzione di un componente essenziale del citoscheletro cellulare e del fuso mitotico. Parliamo della tubulina. Tra questi farmaci rientrano Vinblastina e Vincristina
  • Taxani: prodotti estratti dalla corteccia del Taxus Brevifolia o del Taxus Baccata. Tra questi alcaloidi ricordiamo il Paclitaxel
  • Epipodofillotossine: sono prodotti estratti dalla radice di Podophyllum peltatum. I prodotti come Etoposide e Teniposide sono derivati semisintetici in grado di interferire con la catena a doppia elica del DNA.
  • Antracicline: sono farmaci antibiotici isolati da Streptomyces Peucentis. Questi farmaci sono tra i più utilizzati nella pratica clinica. I più importanti sono Doxorubicina e Daunorubicina.

Come puoi bene vedere di farmaci ne esistono davvero tanti, e pensa che non li abbiamo nemmeno nominati tutti. Questo ci fa capire quanto sia importante cercare sempre più nuovi farmaci, mirati verso un tipo di tumore e riducendo sempre più i possibili effetti nocivi. Andiamo a riassumere quello che abbiamo detto con una piccola tabella in cui evidenziamo la classe di appartenenza e l’eventuale applicazione in clinica.

Radioterapia

La radioterapia è una terapia che utilizza radiazioni ionizzanti ad alta energia. Queste radiazioni servono per distruggere le cellule tumorali. O almeno questo ne è l’intenzione. Lo sviluppo della medicina in questo senso è rendere le radiazioni sempre più mirate alle cellule tumorali preservando le cellule sane. I raggi somministrati hanno una forza nettamente superiore rispetto a quelli comunemente utilizzati per esami diagnostici es. radiografie. Le tecniche ad oggi utilizzate sono:

  • radioterapia a fasci esterni o transcutanea: viene irradiata la zona interessata dall’esterno
  • brachiterapia o terapia da vicino, viene introdotta la sostanza radioattiva direttamente nel tessuto interessato o nelle sue vicinanze
  • radioterapia intraoperatoria in cui la dose di raggi viene somministrata durante l’intervento chirurgico permettendo l’irradiazione della zona dopo l’asportazione del tumore
  • terapia radiometabolica, in questo caso vengono utilizzati radiofarmaci somministrati al paziente e metabolizzati dall’organismo.

La radioterapia può essere eseguita a scopo:

  • Curativo o radicale: l’intento è l’eliminazione totale delle cellule tumorali e quindi curare radicalmente la malattia. Può essere associata alla chemioterpia.
  • Precauzionale: eseguita dopo un intervento chirurgico per evitare che piccoli focolai possano crescere ed “esplodere” nei tessuti sani
  • Palliativo: come si evince dal nome ha lo scopo di alleviare soprattutto il dolore qualora la malattia sia incurabile.

Abbiamo anche un’altra tecnica di radioterapia che si chiama Irradiazione corporea totale – TBI meno diffusa rispetto alle altre tecniche, è applicata a pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali come leucemie o linfomi, allo scopo di distruggere le cellule del midollo osseo e rimuovere ogni traccia di cellule neoplastiche.

Immunoterapia

Tra le terapie immunooncologiche rientrano i trattamenti con:

Anticorpi monoclonali

Abbiamo detto che gli anticorpi, prodotti dalle cellule B, riescono a marcare le cellule tumorali. Questa marcatura avviene legandosi agli antigeni (le famose antenne di cui abbiamo parlato all’inizio). Gli anticorpi monoclonali, sono prodotti in laboratorio, mimando l’azione dei nostri anticorpi. L’idea di base è quella di farli legare alla cellula tumorale, in modo tale da renderla visibile al sistema immunitario. In questo modo la cellula tumorale diventa più sensibile all’attacco del nostro sistema. In terapia sono stati approvati per il trattamento del:

L’attacco dell’anticorpo è efficace solo verso i tumori che contengono gli antigeni specifici verso cui sono rivolti. Se la cellula presenta quell’antigene allora l’anticorpo si può legare altrimenti questo risulta essere inadatto. Tutti gli anticorpi monoclonali hanno funzionamenti diversi ed ovviamente sono in grado di provocare benefici od effetti indesiderati diversi sui diversi pazienti.

Inibitori del checkpoint immunitario

Questi farmaci sono in grado di dire al nostro sistema immunitario di attivarsi il più possibile e attaccare le cellule tumorali senza limitazioni. Ad oggi sono stati sviluppati inibitori in grado di agire su vie diverse ( inibitori anti-CTLA-4, inibitori anti-PD1, inibitori anti-PD-L1). Al momento sono disponibili per il trattamento di:

  • melanoma metastatico
  • carcinoma polmonare non a piccole cellule
  • carcinoma renale

Stimolazione aspecifica del sistema immunitario

Questa tipologia di terapia è mirata ad una stimolazione generale del sistema immunitario senza un’attivazione specifica verso le cellule tumorali. Le citochine utilizzate in questo senso le gli interferoni e le interleuchine. Questi sono in grado di stimolare la crescita delle cellule del sistema immunitario come le cellule T. In questo modo aumentano il numero di cellule che sono in grado di riconoscere ed attaccare le cellule tumorali fino a provocarne la morte od una maggiore visibilità da parte del sistema immunitario. Ad oggi hanno trovato impiego per i pazienti affetti da

  • melanoma avanzato
  • carcinoma renale

Le citochine purtroppo sono in grado di causare effetti tossici non indifferenti come sintomi simil-influenzali e stanchezza costante. Possono essere somministrate in monoterapia oppure associate ad anticorpi monoclonali od altre terapie per stimolare il sistema immunitario.

Vaccini antitumorali

Esistono sia vaccini in grado di poter prevenire l’insorgenza di un tumore sia vaccini in grado di trattare alcune forme tumorali.

I vaccini in grado di prevenire alcune forme tumorali sono disponibili da anni e sono:

  • Vaccini contro l’epatite B prevenendo la formazione di un tumore epatico
  • Vaccini contro il papillomavirus umano (HPV) contribuendo alla prevenzione dei tumori alla cervice uterina e dell’area ano-genitale

I vaccini in grado di trattare i tumori si chiamano vaccini antitumorali, sono ancora in fase di sviluppo. Il razionale alla base è la stimolazione del sistema immunitario, inducendolo a riconoscere lo specifico antigene tumore-associato ed attaccare le cellule tumorali. Al momento sono disponibili vaccino a cellule dendritiche per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alle terapie ormonali ed una terapia virale oncolitica per il trattamento del melanoma avanzato.

Trasferimento adottivo di cellule T

Le cellule T abbiamo detto più volte essere le cellule del sistema immunitario deputate al riconoscimento e all’attacco delle cellule tumorali che recano gli antigeni. Il trasferimento adottivo di cellule T va ad aumentare e rendere più efficace l’attacco delle stesse contro le cellule tumorali. Al momento sono presenti solo per studi clinici e nessuno è stato ancora autorizzato al trattamento. I migliori risultati si sono ottenuti nel trattamento della leucemia, del linfoma, del melanoma, del neruoblastoma ed altre forme tumorali.

Le cellule T devono essere prelevate e coltivate in laboratorio, questo processo richiede dalle 2 alle 8 settimane. L’iniezione della soluzione contiene un elevato numero di cellule T, motivo per cui a volte sarebbe necessario ridurre la carica delle cellule T. Quello che può verificarsi è la sindrome da rilascio di citochine con febbre alta ed altri sintomi che spesso richiedono ulteriori trattamenti.

Come puoi ben vedere, esistono diverse tipologie di approccio al trattamento dei tumori. Ogni tumore, ogni persona affetta da questo male è gestito in modo tale da trovare il trattamento più personalizzato possibile, sarà il medico oncologo a guidare il paziente in tutto il suo percorso per combattere questo male.

Fonti| F.Celotti – Patologia generale e fisiopatologia; Katzung- Farmacologia generale e clinica

Laureata in Farmacia presso la facoltà di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Milano. Tesi svolta presso il laboratorio di altro…
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