I farmaci antivirali sono tutti quei farmaci attivi contro i virus.
I virus sono dei parassi intracellulari obbligati, per la loro sopravvivenza devono infettare una cellula ospite ed utilizzare i meccanismi cellulari di questa (sono patogeni che non hanno enzimi coinvolti nel metabolismo energetico di sintesi proteica) per replicarsi e diffondersi creando l'infezione. Per poter essere efficaci, gli antivirali devono essere in grado di:
I virus sono in grado di infettare tutte le cellule viventi. Questi organismi hanno dimensioni molto piccole, si parla di dimensioni dai 20 nanometri ai 400 nanometri, molto inferiori ai batteri.
Puoi ben capire che, andando a bloccare alcuni meccanismi di sopravvivenza del virus (abbiamo detto che usa i meccanismi della cellula ospite), i farmaci antivirali possono interferire con le normali attività della cellula causando tossicità. Studiando il meccanismo di replicazione virale negli anni, è emerso che il ciclo vitale del virus è formato da diverse tappe critiche che sono diventate bersaglio farmacologico. Ad oggi, abbiamo terapie mirate contro Herpes Virus, Epatite C (HCV), Papilloma, Influenza e HIV. Purtroppo, i farmaci hanno la comune caratteristica di poter agire sul virus solo in fase replicativa, quindi in una fase attiva, senza influenzare i virus latenti. A seconda dell'infezione contratta il trattamento potrà essere:
Come ti faccio vedere dall'immagine, le principali vie di trasmissione dell'infezione nell'uomo sono il tratto respiratorio, quello gastrointestinale e genito-urinario, la pelle, il sangue, l'urina e la placenta.
Andiamo a vedere quali siano le tappe fondamentali nella "vita" del virus, da quando entra in contatto con la cellula ospite alla manifestazione dell'infezione per contagio di molte cellule.
Se il nostro organismo non sarà in grado di difenderci avremo la manifestazione dell'infezione. Nell'immagine seguente ti riporto le maggiori specie di virus con la malattia manifestante.
Come vedi, ne esistono davvero tanti. Nelle ultime settimane abbiamo sentito parlare tanto dei coronavirus. Questa famiglia è in grado di causare malattie respiratorie da lievi a moderate: dal comune raffreddore a sindromi respiratorie come la MERS-CoV (sindrome respiratoria mediorientale, Middle East respiratory syndrome, 2012) e la SARS-CoV (sindrome respiratoria acuta grave, Severe acute respiratory syndrome 2003) ed il nuovo SARS-CoV-2 (il coronavirus che che causa la COVID-19).
Ma come fanno i virus a sopravvivere all'interno della cellula ospite? Il nostro organismo non si accorge di questo "intruso"?
Certo! Il nostro corpo si difende producendo i linfociti T e B. Ti ricordi che abbiamo parlato dei meccanismi di difesa trattando il tocilizumab e gli immunostimolanti? I virus però sono microorganismi furbi, non è detto che inizino il loro ciclo infettivo subito dopo l'attacco alla cellula ospite, oppure possono rimanere per lunghi periodi in stato latente nei siti intra-cellulari dell'ospite fino a che un evento esterno ne scateni la riproduzione.
Come vedi dall'immagine, ogni patologia ha un tempo di incubazione diverso. Questo accade perché, per potersi manifestare una malattia, bisogna avere una determinata carica virale sufficiente a causare quella patologia.
Andiamo a conoscere i virus più da vicino.
I virus sono costituiti da un nucleo centrale al cui interno è presente il materiale genetico (DNA o RNA), che va a caratterizzare la tipologia di virus. Il nucleo è circondato da un involucro proteico chiamato capside. Il capside a sua volta può avere un ulteriore involucro proteico chiamato envelope, composto da glicoproteine. Queste glicoproteine sono importanti antigeni virali.
Abbiamo detto che il materiale genetico del virus può essere DNA o RNA, cosa vuol dire?
I farmaci antivirali agiscono prevenendo l'ingresso e la perdita dell'involucro virale, inibendo i diversi stadi di replicazione virale ed interferendo con la replicazione degli acidi nucleici.
I vaccini rappresentano la profilassi antivirale contro i virus, grazie ai quali si possono evitare le infezione, manifestazioni patologiche di entità inferiore rispetto a chi non ha fatto il vaccino, fino a debellare malattie (es. Polio). Il problema maggiore è causato dal legame che si crea tra virus ed ospite che è alla base della tossicità dei farmaci, in quanto vanno ad interferire con le funzioni fisiologiche della cellula ospite. L’ideale sarebbe avere come bersaglio enzimi virali specifici, come:
E tanti altri ancora tipici delle reazioni enzimatiche dei virus che consentono loro di rimanere in vita nella cellula ospite.
Andiamo a vedere in base al ciclo vitale del virus dove possono agire i farmaci finora in commercio:
Sono quei farmaci in grado di bloccare l'ingresso del virus nella cellula ospite
Gli interferoni trovano larga applicazione per il trattamento dell'epatite B e dell'epatite C. Gli interferoni sono delle proteine della cellula ospite dotate di capacità antivirale, immunomodulatorie ed antiproliferative. L'INF-α è in grado di trasmettere segnali intracellulari molto importanti che comportano l'inibizione della penetrazione, del trasferimento delle proteine, della trascrizione, elaborazione delle proteine, maturazione e rilascio del virus. Questi segnali sono accompagnati da un aumento dell'attività dei fagociti, un aumento della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule T citotossiche.
Gli interferoni sono disponibili in preparazioni iniettabili, da somministrare sia a livello sottocutaneo sia intramuscolare. Gli effetti collaterali più significativi sono la sindrome similinfluenzale (caratterizzata da cefalea, febbre, brividi, mialgia e malessere), aumento delle transaminasi epatiche nelle prime settimane di trattamento. Disturbi dell'umore, depressione, sonnolenza, confusione mentale e convulsioni sono indice di neurotossicità. Inoltre si possono verificare mielosoppressione, affaticamento, perdita di peso, esantema, tosse, dolori muscolari, alopecia, tinniti, perdita dell'udito reversibile, retinopatia, polmonite e cardiotossicità. Ne è sconsigliato l'utilizzo in pazienti con scompenso epatico, malattie autoimmuni o chi ha una storia pregressa o familiarità per aritmie cardiache. Bisogna prestare grande attenzione a somministrarlo a chi ha malattie psichiche, malattie della tiroide, a chi soffre di epilessia, cardiopatia ischemica, e grave insufficienza renale.
Amantadina e rimantadina trovano applicazione nel trattamento dell'influenza. Questi farmaci sono in grado di bloccare il canale che consentirebbe la fuoriuscita del materiale genetico virale bloccandone l'esposizione all'interno della cellula ospite infettata prevenendo quindi la replicazione del virus. Il dosaggio dei farmaci viene adeguato nella popolazione anziana, nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. Il bersaglio del farmaco è una proteina di membrana chiamata M2, specifica del virus dell'influenza di tipo A. Purtroppo, negli ultimi anni l'utilizzo di questi farmaci è diminuito a causa dell'aumento della resistenza da parte dei virus. Gli effetti collaterali più comuni sono disturbi gastrointestinali, nervosismo, difficoltà di concentrazione, insonnia.
Il materiale genetico del nucleo virale presente sotto forma di RNA deve essere convertito in DNA per poter integrarsi nel DNA della cellula ospite. L'enzima deputato alla conversione di chiama trascrittasi inversa. Ad oggi sono presenti 6 classi di antiretrovirali:
Questi farmaci sono in grado di bloccare la trascrittasi inversa del virus HIV-1. Agiscono inserendosi nella catena di DNA virale, bloccando l'allungamento della catena. I farmaci, una volta giunti nella cellula devono attivarsi: il processo di attivazione avviene nel citoplasma cellulare, dove un enzima provvede a fosforilare il farmaco. Andiamo a vederne qualcuno: abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina, zidovudina.
Una volta entrati nella cellula ospite, questi farmaci sono in grado di legarsi direttamente alla trascrittasi inversa dell'HIV-1. A differenza dei farmaci antriretrovirali NRTI quasi non hanno bisogno di essere attivati mediante fosforilazione dagli enzimi citoplasmatici. Di questa classe fanno parte: delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina.
Le proteasi sono delle proteine che intervengono verso la fine la della maturazione del virus HIV. Sono quelle proteine che aiutano la sintesi delle proteine strutturali definitive del nucleo. Questi farmaci sono attivi contro HIV-1 ed HIV-2. A questa famiglia appartengono: atazanavir, darunavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir.
L'enzima integrasi è un enzima virale coinvolto nella replicazione virale, sia di HIV-1 sia di HIV-2. Raltegravir è in grado di insediarsi negli ultimi stadi di integrazione (e più importanti) del DNA virale nel DNA della cellula ospite. Sono in corso di sperimentazione tanti altri farmaci.
La cosa che accomuna questa farmaci è la numerosa serie di effetti indesiderati che provocano. Possiamo dire che in linea generale tutti provocano effetti a livello gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea ed anoressia), febbre, neurotossicità, stanchezza, alterazioni di parametri ematici, cardiotossicità, nefrotossicità ed epatotossicità. Ogni farmaco, ovviamente, ha manifestazioni diverse l'un dall'altro oltre a presentare una variabilità individuale nella risposta.
Ma andiamo a scoprire quali siano i farmaci che sentiamo nominare più spesso.
Le infezioni ricorrenti da citomegalovirus si verificano in pazienti immunodepressi e sono causate da riattivazioni di infezioni latenti. L'estensione della patologia porta a coinvolgimento di altri organi provocando: retinite, colite, esofagite, disturbi del sistema nervoso centrale e polmonite. A seguito dell'introduzione di nuovi farmaci, negli ultimi anni è diminuita l'incidenza di infezioni da CMV in pazienti affetti da HIV in seguito. trapianto d'organo. I farmaci più conosciuti sono:
Quello che i medici cercano di fare è provare a tenere sotto controllo la patologia. Vorrebbero cercare di mantenere un livello molto basso o sopprimere la replicazione del virus HBV, con conseguente rallentamento della progressione della patologia. Questo cosa vuol dire? Vorrebbe dire ritardare la fibrosi epatica, (magari regressione della cirrosi), prevenendo le complicazioni della stessa: cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare. Questo comporterebbe anche una riduzione della richiesta di trapianto d'organo. Sono stati approvati diversi farmaci, tra questi citiamo: Entecavir, Lamivudina, Telbivudina.
Le terapie messe in atto per questa patologia sono puntate all'eradicazione del virus HCV. Tra i farmaci approvati per questa infezione, ricordiamo la ribavirina.
Come puoi aver notato, esistono tanti farmaci e tante patologie. Una delle caratteristiche dei virus è quella di mutare, per questo motivo si creano resistenze ai farmaci, oppure non si ha più risposta efficace agli stessi. La virologia è una branca della medicina sempre in evoluzione: i virologi ed i farmacologi cercano sempre nuove strategie per ovviare la resistenza, e gli effetti indesiderati maggiori, cercano di capire come e perché un virus riesca a mutare. Se ti venisse prescritto un farmaco antivirale, ricordati di avvisare il tuo medico di medicina generale o lo specialista di eventuali tue patologie o terapie croniche, in quanto molti farmaci potrebbero aggravare alcune tue patologie od interferire (aumentando o diminuendo) l'efficacia del tue terapie.
Fonti| Katzung- Farmacologia generale e clinica; Murray – Principi di microbiologia; Foye's – Principi di Chimica Farmaceutica