Stiamo procedendo con la terza dose, provando a convincere gli ultimi no vax con l'obbligo vaccinale per gli over 50 e già si parla della quarta. Il secondo booster, per la precisione. La Danimarca è solo l'ultimo di una sempre più lunga lista di stati che hanno dato il via alle somministrazioni, nella maggior parte dei casi rivolte soprattutto ai più fragili e ai pazienti immunodepressi. Almeno per il momento.

L'Ema, però, ha posto un freno: "Non abbiamo ancora dati sulla quarta dose per poterci esprimere – ha dichiarato il capo della strategia vaccinale dell'Agenzia, Marco Cavaleri, – ma ci preoccupa una strategia che prevede di andare avanti con le vaccinazioni a distanza di poco tempo". Ad oggi esiste infatti un solo studio realizzato in Isreaele su una quantità molto ridotta di persone e che si limita a constatare l'aumento di anticorpi in seguito all'ultimo inoculo.

Le domande da porci sono diverse: cosa pensa di fare l'Italia? Quanto è probabile che a breve gli hub vaccinali siano alle prese con un nuovo giro di somministrazioni? Che senso ha fare la quarta dose con vaccini che ancora non sono stati aggiornati per il contrasto alle varianti? Non a tutto possiamo dare risposta, però possiamo provare a capire come si stiano muovendo gli altri stati e cosa ne pensino gli esperti.

Quarta dose ai più fragili

La Danimarca è il secondo stato dell'Unione europea che inaugura ufficialmente la somministrazione del nuovo booster ai pazienti fragili o immunodepressi. Lo ha annunciato il ministro della Salute Magnus Heunicke a fronte dell'aumento dei contagi provocato dalla variante Omicron. Sono 24mila i nuovi casi registrati il 12 gennaio e di questi circa 1.600 sono re-infezioni. Allo stesso tempo, però, il tasso di ospedalizzazione e di decessi rimane stabile e quest'ultimo è per fortuna anche piuttosto basso: ieri ne sono stati registrati 25. Oltre la metà della popolazione ha inoltre già all'attivo il terzo inoculo e un gruppo molto ristretto ha fatto da apripista per il quarto.

Il primo Paese UE era stato invece la Grecia, dove il comitato nazionale per le vaccinazioni aveva dato il via libera due giorni fa a un nuovo richiamo, sempre rivolto agli immundepressi. Nello specifico, i destinatari sono pazienti oncologici, pazienti con malattie ematologiche, pazienti in trattamento con immunosoppressori o che hanno appena ricevuto un trapianto, malati reumatici e pazienti con insufficienza renale. Si pensa di procedere con l'iniezione a distanza di 3 o 6 mesi dall'ultima.

Anche in Cile, uno tra i Paesi che ha investito di più nella campagna vaccinale, sono già in corso le somministrazioni del secondo richiamo alle persone immunodepresse. Ma a partire dal 7 febbraio la possibilità verrà estesa a tutti gli over 55, anche sani. Prima ancora è partito Israele, che oltre agli immunodepressi ha coinvolto subito anche gli operatori sanitari e i cittadini over 60.

Seguono a ruota gli Stati Uniti, dove proprio questa settimana è arrivato il via libera. Di nuovo, l'invito è rivolto a tutti i pazienti immunodepressi che potranno ricevere il secondo booster ad almeno 5 mesi di distanza dal primo. In generale, nel Paese il tasso di vaccinazione non è molto elevato, considerando che poco più del 60% della popolazione ha concluso il ciclo vaccinale e solo il 23% ha anche la terza dose.

Chi aspetta i vaccini aggiornati

Francia, Germania e Regno Unito hanno già parlato di quarta dose come una possibilità praticamente certa. Almeno due di loro, però, hanno prenotato dosi che faranno parte di una futura tranche di consegne prevista per la primavera 2022 e che avrà la novità di trasportare farmaci aggiornati. Vaccini, cioè, sviluppati appositamente per risultare efficaci contro la variante Omicron, che si è dimostrata in grado di aggirare quanto meno in parte quelli che stiamo utilizzando al momento.

Prima di Natale, Karl Lauterbach, il ministro della Salute tedesco, ha annunciato un ordine da 80 milioni di dosi con arrivo fissato per aprile. Il governo britannico ne ha invece opzionate addirittura 100 milioni (60 milioni a Pfizer e gli altri 40 a Moderna), con l'accordo che siano già programmati contro le varianti.

Gli studi sulla quarta dose

Israele ha iniziato a somministrare il secondo booster già il 2 gennaio, sulla base di una piccola sperimentazione che aveva avviato in casa su 154 operatori sanitari. Ne è emerso un aumento degli anticorpi di cinque volte a distanza di una settimana dall'iniezione. Questo dato preliminare e la considerazione che la protezione immunitaria sembra calare dopo 6 o 7 mesi da qualsiasi inoculo hanno portato il governo a inaugurare un nuovo giro di vaccinazioni. Lo studio però non è ancora stato pubblicato e di conseguenza manca una revisione.

In preprint è anche l'Octave Trial (Observational Cohort Trial T cells Antibodies and Vaccine Efficacy in SARS-CoV-2), una delle più vaste indagini al mondo sulla risposta al vaccino da parte di pazienti immunodepressi. Dopo aver analizzato i livelli di anticorpi di 600 partecipanti e averli paragonati con quelli di persone sane, gli autori hanno concluso che il 40% dei primi mostrava una produzione più ridotta rispetto ai secondi. Anzi, nell'11% dei casi era del tutto assente. Il timore è che una situazione analoga si possa verificare anche in seguito al primo booster. Da qui, il ricorso a un ulteriore richiamo.

Altri studi però non sono ancora usciti. Dovremo attendere, ad esempio, per poter visionare i risultati del Melody (Mass Evaluation of Lateral Flow Immunoassays in Detecting Antibodies to SARS-CoV-2), in corso nel Regno Unito per approfondire proprio la risposta al terzo e al quarto inoculo da parte dei pazienti immunodepressi. Di fronte alla variante Omicron che preoccupa soprattutto per la sua elevata contagiosità stiamo insomma procedendo mossi soprattutto dalla paura e dall'intuito.

Le perplessità

Chi esprime critiche contro un nuovo booster non è contrario a prescindere alla quarta dose. Le perplessità riguardano piuttosto l'opportunità di somministrarla a soggetti sani e con un vaccino non aggiornato. Anche perché viene difficile immaginare un mondo in cui ogni 4 mesi l'intera popolazione debba farsi vaccinare, con relativo dispendio di energie e risorse economiche. Alla lunga non può essere sostenibile.

"Sta emergendo il confronto su una seconda dose di richiamo – ha infatti argomentato Cavaleri – con gli stessi vaccini attualmente in uso. Non sono stati ancora generati dati a sostegno di questo approccio. Tuttavia mentre l'uso di una quarta dose potrebbe essere considerato parte di un piano di contingenza, le vaccinazioni ripetute a breve tempo di distanza non rappresenterebbero una strategia sostenibile a lungo termine".

D'altronde non è strano notare un aumento del livello di anticorpi in chi ha appena ricevuto una nuova dose di vaccino, ma la domanda è se questa ricarica serva davvero anche a persone che non sono immunocompromesse. "Se si somministra il booster a un paziente con un sistema immunitario nella norma, si assisterà appunto a un boost nella risposta anticorpale. Ma la domanda è: è davvero necessario? Non sappiamo ancora rispondere. Dovremo valutare non solo in base al numero di infezioni registrate, ma anche ai ricoveri in ospedale e ai decessi", spiega Michelle Willicombe, consulente nefrologa per i trapianti all'Imperial College di Londra e una degli autori dell'Octave Trial, interpellata dal British Medical Journal.

Lo stesso ministero della Salute francese ritiene che al momento sia una decisione prematura, mentre Andrew Pollard, che fa parte del Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JVCI) britannico e che ha guidato il team di Oxford nello sviluppo del vaccino di AstraZeneca, ha detto in un'intervista che in futuro dovremmo concentrarci soprattutto sui più fragili, più che sull'intera popolazione.

Infine, a supporto di chi nutre dubbi sull'eventualità di un ulteriore richiamo, c'è anche l'ex direttore dell’Agenzia europea per i medicinali e immunologo dell’università Tor Vergata di Roma Guido Rasi, che in un'intervista a Repubblica ha citato la cosiddetta memoria immunitaria (o memoria immunologica), in grado di fornire una protezione anche quando gli anticorpi sviluppati contro un determinato agente patogeno calano, magari non evitando l'infezione "ma la malattia grave sì".

Il vaccino contro Omicron

Nel frattempo, Pfizer ha annunciato che sta lavorando a un vaccino pensato appositamente contro la variante Omicron e che dovrebbe essere pronto entro marzo. Secondo il CEO dell'azienda, Albert Bourla, questo nuovo farmaco preventivo risulterà efficace anche nei confronti delle future varianti. Ci vorranno insomma almeno tre mesi per avere un prodotto aggiornato e nel frattempo la prima ondata di B.1.1.529 sarà già passata. Tempi più dilatati rispetto a quanto assicurato dall'azienda farmaceutica a gennaio 2021, ovvero agli albori della campagna vaccinale. In un articolo del Financial Times, proprio la BioNTech garantiva un arco di 6 settimane per rendere il vaccino più mirato verso le nuove mutazioni, qualora ce ne fosse stato bisogno. L'innovativa tecnologia utilizzata, spiegavano allora, consente una maggiore flessibilità e quindi cambiamenti più rapidi.

E l'Italia?

Nel guardare a quello che sta accadendo attorno a noi, viene automatico chiederci se e quando inizieranno le somministrazioni della quarta dose anche in Italia. Walter Ricciardi, consigliere del ministro della Salute Roberto Speranza, avrebbe già una data: maggio. È d'accordo anche il professor Roberto Cauda, direttore di Malattie infettive al Policlinico Gemelli di Roma e consulente dell'Agenzia europea del farmaco Ema per le malattie infettive, sebbene sottolinei la necessità di aggiornare i vaccini: "La quarta dose, al di là di quel che può essere l'efficacia della terza dose che sicuramente darà effetti importanti, penso che potrebbe essere necessaria se verranno allestiti dei vaccini che tengano conto delle varianti e che quindi sarebbero più performanti nei confronti della protezione. I dati di Israele saranno importanti, ma se loro hanno cominciato a farla è evidente che, se non per tutti, per alcune categorie potrebbe essere utile".

Della stessa opinione è il professor Sergio Abrignani, immunologo e membro del Comitato tecnico scientifico. "Non ha molto senso ripetere una quarta dose a 2-3 mesi dalla terza con un preparato non aggiornato – ha detto in un'intervista. – Diverso sarebbe fare una quarta dose di vaccino disegnato contro la variante Omicron. Sarebbe agire come per l’antinfluenzale: lo cambiamo ogni inverno e non si parla di terze o quarte dosi ma di nuovo vaccino".

Nel frattempo, la campagna vaccinale nel nostro Paese procede bene, con quasi il 76% della popolazione che ha concluso il ciclo vaccinale e il 41,8% che ha già ricevuto anche il booster.

Vedremo i dati, dunque, e soprattutto l'evoluzione della variante Omicron che al momento sembra avere un impatto molto diverso su chi è vaccinato rispetto a chi non lo è. A quel punto, potrebbe anche essere vicina la fine della pandemia e sarà dunque necessario elaborare una strategia più a lungo termine e che non ragioni solo in ottica emergenziale.

Fonti| "Covid-19: Fourth vaccine doses—who needs them and why?" pubblicato sul British Medical Journal il 7 gennaio 2022; 
            "Examining the Immunological Effects of COVID-19 Vaccination in Patients with Conditions Potentially Leading to Diminished Immune Response Capacity – The OCTAVE Trial" pubblicato in pre-print su The Lancet il 23 agosto 2021; 
           "Fourth dose of COVID-19 vaccines in Israel" pubblicato su The Lancet l'11 gennaio 2022;