Il Tocilizumab (TCZ) è un anticorpo monoclonale con azione diretta sull'IL6 (interleuchina 6) approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide. Andiamo a capire più da vicino come funziona. Partiamo con un breve riassunto su come funzioni il nostro sistema immunitario, cosa si attiva e come si può intervenire in terapia.

I meccanismi di difesa del nostro organismo

Ogni volta che il nostro organismo viene a contatto con qualcosa che non riconosce come proprio si attivano diversi meccanismi di difesa.

La prima difesa del nostro corpo è rappresentata dalla barriera fisica che costituisce la pelle coi peli e le secrezioni. Questa previene e inibisce l'accesso ai patogeni. Andando in profondità troviamo i fagociti cioè gli "addetti" alla rimozione delle scorie e dei patogeni, tra questi ritroviamo macrofagi, neutrofili ed osinofili. Abbiamo poi gli addetti alla sorveglianza immunitaria, rappresentati dalle cellule natural killer, deputati alla distruzione delle cellule anomale. Il sistema del complemento è in grado di attaccare e spezzare le pareti cellulari del patogeno, attrae i fagociti e stimola l'attivazione del processo infiammatorio.

Con l'attivazione del processo infiammatorio abbiamo un aumento del flusso ematico, attivazione dei fagociti, aumento della permeabilità dei capillari, aumento della temperatura locale ed attivazione delle difese specifiche. L'aumento della temperatura sopra i 37 °C è fondamentale per la risposta contro gli agenti patogeni. Questo è il motivo per cui non bisognerebbe mai prendere antipiretici appena si manifesta un leggero rialzo della temperatura. Il nostro corpo ha bisogno di qualche grado in più per attivare al meglio le difese contro gli organismi patogeni. Ecco questi sono i meccanismi di difesa del nostro corpo.

Come funzionano gli anticorpi

Per capire meglio il funzionamento degli anticorpi dobbiamo fare un breve accenno alle tipologie di immunità.

• Immunità Umorale: è l'immunità mediata dagli anticorpi prodotti dai linfociti B, ed è deputata all'eliminazione dei patogeni extracellulari tramite l'attivazione del sistema del complemento
• Immunità Cellulare: è l'immunità mediata dai linfociti T (a loro volta suddivisi in linfociti T heper e linfociti T citotossici) e si attiva per contrastare i patogeni intracellulari o virus.

L'importanza delle Immunoglobuline

Le immunoglobuline sono una famiglia di proteine il cui compito è quello di intervenire nella risposta immunitaria del nostro organismo. Sono quindi la linea di difesa che abbiamo verso l'invasione di sostanze estranee o non self (cioè che non sono del nostro organismo) come proteine esogene, virus, batteri, ecc. Le immunoglobuline sono prodotte dai linfociti B. Una volta presenti in circolo sono in grado di legarsi all'antigene o sostanza estranea per eliminarle o per renderle bersaglio dei macrofagi. Il legame che si viene a formare si chiama complesso antigene-anticorpo, ed è alla base della risposta immunitaria.

Gli anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono una delle nuove strategie farmacologiche per il trattamento di patologie infiammatorie o autoimmuni. Sono anticorpi diretti verso alcune citochine, recettori per citochine o antigeni di superficie espressi da cellule rilevanti del sistema immunitario. Gli anticorpi monoclonali approvati in terapia sono:

• anticorpi monoclonali diretti contro l'antigene CD3 sulla superficie del linfocita T. In questo modo si produce un elevato potere immunosoppressivo. Tra questo ricordiamo Muromonab-cd3 che trova applicazione come prevenzione in seguito a trapianto di rene
• anticorpi monoclonali antagonisti di TNF-α. Il TNF-α (fattore di necrosi tumorale) è una citochina proinfiammatoria, la cui produzione è aumentata nel corso di una patologia infiammatoria od autoimmune es. artrite reumatoide, psoriasi e malattia infiammatorie intestinali
• anticorpi monoclonali diretti verso determinate interleuchine, es. IL 6, IL2, ecc

Come puoi ben vedere esistono diverse tipologie di anticorpi molti di essi già presenti nello scenario terapeutico, altri in fase avanzata di sperimentazione clinica.

Tocilizumab e artrite reumatoide

L'artrite reumatoide (AR) è una patologia autoimmune cronica caratterizzata da manifestazioni articolari e sistemiche, ad esempio anemia, affaticamento, osteoporosi, aumento del rischio cardiovascolare. La patogenesi di questa malattia è molto complessa ed articolata. Hanno ruolo cardine IL-6 e TNF, che come abbiamo detto, sono alla base di processi proinfiammatori.

Il Tocilizumab TCZ è un anticorpo monoclonale diretto sull'interleuchina di tipo 6 IL-6. Svolge un'azione importante in quanto in grado di inibire diverse cascate di segnali infiammatori, avendo quindi un ruolo importante nel modulare l'infiammazione articolare alla base dell'artrite reumatoide sia le manifestazioni sistemiche citate prima come affaticamento, anemia, perdita ossea, depressione ed aumento del rischio cardiovascolare.

L'IL6 abbiamo detto essere una citochina proinfiammatoria prodotta da monociti e neutrofili e che svolge un ruolo importante nella regolazione del sistema immunitario. Le cellule endoteliali, sotto stimolo di IL6, sono in grado di produrre chemochine, le quali, a loro volta, reclutano altre cellule immunitarie e stimolano le cellule B producendo quindi anticorpi. IL6, inoltre, favorisce la  differenziazione delle cellule T e la secrezione di proteine in fase acuta come la proteina C reattiva (PCR).

Caratteristiche del Tocilizumab

Andando a riassumere le caratteristiche del Tocilizumab:

• è indicato per il trattamento di: Artrite Reumatoide (AR), artrite a cellule giganti (ACG) solo negli adulti, artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) nei pazienti con età uguale o superiore a 2 anni, artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)
• a causa del suo meccanismo d'azione causa un aumento passeggero dei livelli delle transaminasi epatiche, soprattutto se utilizzato in associazione a farmaci epatotossici (es. metotressato).

Coronavirus e Tocilizumab: perchè?

I coronavirus (CoV) sono un’ampia famiglia di virus respiratori che possono causare malattie da lievi a moderate, dal comune raffreddore a sindromi respiratorie come la MERS (sindrome respiratoria mediorientale, Middle East respiratory syndrome) e la SARS (sindrome respiratoria acuta grave, Severe acute respiratory syndrome).

Nelle ultime settimane si sente parlare spesso di possibili terapie per sconfiggere il virus SARS-CoV-2, il coronavirus che ha causato la pandemia.

Andiamo a vedere cosa ci hanno detto i medici della situazione che si è creata in Cina, nella provincia di Wuhan. Fin dalle prime fasi dello sviluppo i medici cinesi hanno utilizzato antivirali utilizzati già in passato per la Sars od in associazione con interferone-alfa (cocktail utilizzato contro Aids). Parliamo di ritonavir e lapinavir. Successivamente è stata approvata l'associazione ribavirina con emtricitabina e tenofovir.

Purtroppo per quanto siano attivi su altri virus, queste associazioni hanno avuto scarsa rilevanza nel Covid-19. A Wuhan è stato utilizzata anche la clorochina, farmaco antimalarico ed utilizzato anche in alcune malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e l'artrite reumatoide. È stata somministrata a 285 pazienti gravemente malati senza far rivelare evidenti reazioni avverse. Si è parlato anche di trasfusioni di plasma da pazienti guariti, poiché caratterizzato da alta concentrazione di anticorpi. La trasfusione è stata fatto a 245 pazienti e solo 91 hanno mostrato un miglioramento dei sintomi.

Si è parlato poi di remdesivir, farmaco sviluppato per contrastare le infezione del virus Ebola, mostrando una buona attività antivirale contro il coronavirus di Wuhan. È stato ipotizzato anche l'utilizzo di cellule staminali: le mesenchimali, polmonari ed embrionali sono iniettate nei polmoni. Sono state in grado di frenare l'eccessiva risposta del sistema immunitario, sono state utilizzate per il trattamento dei pazienti gravi, ma solo 4 sono guariti.

Ed ora si parla di Tocilizumab, perchè?

Abbiamo detto fino ad ora che Tocilizumab è un anticorpo monoclonale ad attività immunosoppressiva, e approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide. Abbiamo detto che il suo bersaglio è IL6. I ricercatori cinesi hanno visto che nelle persone decedute a causa del coronavirus era presente una condizione di ipercitochinemia con una reazione eccessiva del sistema immunitario. La somministrazione del farmaco non ha dunque azione diretta sul virus ma ha una funzione di supporto per il controllo del processo infiammatorio che consegue all'infezione grave.

L'utilizzo di un farmaco al di fuori delle patologie per cui è stato approvato e registrato si chiama utilizzo off-label. Questo è quello che sta succedendo in questi giorni nella realtà a noi vicina. In alcuni centri di Milano, Bergamo e Napoli.

La richiesta è avvenuta da parte del professor Paolo Ascierto, presidente Fondazione Melanoma e direttore dell'Unità di Oncologia melanoma, Immunoterapia oncologica e Terapie innovative dell'Istituto nazionale tumori Irccs Fondazione "Pascale" di Napoli, il quale afferma:

"Serve subito un protocollo nazionale per estendere l'impiego di tocilizumab nei pazienti contagiati da coronavirus e che si trovano in condizioni molto critiche. Il farmaco, utilizzato per la cura dell'artrite reumatoide, ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della polmonite interstiziale causata dal Covid-19". La dichiarazione del Professore prosegue in questo modo: "Nel capoluogo campano sono stati trattati i primi due pazienti in Italia, in 24 ore la terapia ha evidenziato ottimi risultati e stiamo valutando proprio oggi l'opportunità di estubare uno dei due malati, perché le sue condizioni sono migliorate. Oggi somministreremo tocilizumab ad altre due persone ricoverate a Napoli. Può essere impiegato nella polmonite da Covid-19 solo "off label", cioè al di fuori delle indicazioni per cui è registrato. Altri malati hanno già ricevuto la terapia anche nei centri di Bergamo, Fano e Milano. Ma è molto importante che il suo utilizzo venga esteso quanto prima, così potremo salvare più vite.

La nostra struttura insieme all'Azienda ospedaliera dei Colli è stata la prima, in Italia, a utilizzare questa terapia nei pazienti con coronavirus. Abbiamo intuito il potenziale dei farmaci anti-interleuchina 6, classe di cui fa parte tocilizumab, e degli anti Tnf nel trattamento delle complicanze del coronavirus. Sia interleuchina 6 che Tnf infatti, sono citochine coinvolte nel processo infiammatorio cronico che avviene a livello del polmone nel caso della polmonite da coronavirus. In particolare, conosciamo molto bene il meccanismo d'azione di tocilizumab, che rappresenta il trattamento di elezione nella sindrome da rilascio citochimica dopo la terapia con le cellule Car-T in alcuni tipi di tumori. E i colleghi cinesi ci hanno confermato la sua efficacia, con un miglioramento delle condizioni di 20 pazienti con coronavirus su 21 trattati in circa 24-48 ore".

Da tutto quello che abbiamo detto, capisci come la situazione che stiamo vivendo nel nostro paese nelle ultime settimane è davvero grave. Molti medici, ricercatori collaborano giorno e notte per cercare una possibile cura nei confronti di questo virus.

Aggiornamento del 19 giugno 2020 

Nella giornata di mercoledì 17 giugno, tuttavia, l'Aifa ha interrotto la sperimentazione del Tocilizumab nei pazienti affetti da polmonite legata all'infezione da Coronavirus. Secondo l'Agenzia non avrebbe dato alcun beneficio e per questo resterà un farmaco sperimentale il cui uso sarà limitato agli studi clinici randomizzati.

Fonti| "Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis: an evidence-based review and patient selection" pubblicato su Drug desing, developement and therapy, il 19 dicembre 2018; Istituto Superiore Sanità; Ministero della Salute; AIFA; Katzung – Farmacologia Molecolare e Clinica