Le cellule tumorali sono circondate da uno strato di zucchero, che funge come una sorta di scudo che le nasconde e le difende dal sistema immunitario. Secondo uno studio pubblicato su Science Translational Medicine e condotto dai ricercatori del San Raffaele, un derivato del glucosio impedisce la formazione di questa barriera e potenzia l’efficacia della terapia con linfociti CAR-T.

Finalmente la scienza pare aver capito come mai le terapie CAR-T abbiano una ridotta efficacia nel trattamento dei tumori solidi. E la causa sembra essere la formazione di questo scudo zuccherino. Ma non è l’unica novità interessante, perché  i ricercatori del San Raffaele, coordinati da Monica Casucci, responsabile dell’Unità Immunoterapie Innovative dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, hanno descritto come bloccare la formazione dello scudo, sfruttando una molecola già sperimentata nei pazienti per altre indicazioni, e hanno così ottenuto un aumento di efficacia della terapia CAR-T in diversi modelli animali. Sono risultati che danno speranza perché fanno da apripista a nuove sperimentazioni cliniche dell’approccio in molteplici tumori solidi.

“L’aspetto più rilevante della scoperta è che la glicosilazione delle cellule tumorali ostacola l’azione dei linfociti CAR-T attraverso diversi meccanismi attivi contemporaneamente”, ha spiegato Beatrice Greco, prima autrice dell’articolo. “Questa è anche un’ottima notizia: significa che ridurre la formazione di questa barriera, bloccando il processo di glicosilazione, può indebolire il tumore su più livelli.”

Che cos’è glicosilazione? Consiste nell’aggiunta di catene di zuccheri alla struttura delle proteine. Queste catene influenzano la funzione delle proteine e la loro capacità di interazione con altre molecole. La maggior parte dei tumori altera la regolazione del processo di glicosilazione a proprio vantaggio, modificando cosìla composizione dello strato zuccherino che ricopre le cellule cancerose.

A che cosa serve lo scudo? Ha due funzioni chiave: impedisce ai linfociti T di riconoscere correttamente il tumore,  perché “nasconde” i recettori in base ai quali il tumore viene identificato come una minaccia, e poi promuove l’azione dei check-point immunitari, proteine di superficie del tumore stesso che frenano l’azione dei linfociti.

Diventa logico, anche per chi non è un addetto al settore, che bloccare il processo di glicosilazione aumenta l’efficacia delle terapie CAR-T. come sono riusciti, però, i ricercatori a impedire la formazione dello scudo? Lo hanno ingannato con uno zucchero modificato chiamato 2DG. Si tratta di un derivato sintetico del glucosio che viene assorbito dalle cellule cancerose in quantità molto maggiori rispetto alle cellule sane, per via del loro metabolismo accelerato. Una volta accumulato nel tumore, il 2DG viene usato nei processi di glicosilazione ottenendo però un risultato molto diverso: le catene di zuccheri così prodotte sono molto più corte e lo scudo zuccherino ne risulta indebolito.

"Gli esperimenti condotti fin qui in laboratorio ci dicono che combinare lo zucchero sintetico 2DG alla somministrazione di CAR-T migliora l'efficacia antitumorale indipendentemente dalla specificità dei CAR-T e dal tipo di tumore. Ciò dimostra l'importanza della glicosilazione per le cellule tumorali e suggerisce le potenzialità terapeutiche di interferire con questo processo" afferma Monica Casucci, che ha coordinato la ricerca.

Fonte | Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies, pubblicato su Science Translational Medicine il 19 Gennaio 2022.