Un respiro per il fegato. È la sintesi cristallina, e anche un po' romantica, con cui il professor Piero Portincasa ci ha descritto i contorni del suo nuovo “breath test”: un esame che può diagnosticare alterazioni del fegato attraverso la semplice analisi del respiro.

Sulle pagine dell’European Journal of Internal Medicine, il Direttore della Clinica Medica “A. Murri” dell’Università di Bari ha dimostrato che un esame dell'espirato è estremamente efficace per individuare la presenza di una steatosi epatica non alcolica, una delle malattie epatiche croniche legate all'accumulo di grassi nel fegato più diffuse e insidiose.

Il breath test, come puoi capire, è potenzialmente il futuro: un esame meno indolore e invasivo e più rapido rispetto alle attuali indagini diagnostiche, di fatto, cos'altro può essere?

Professor Portincasa, in questi anni il suo gruppo di ricerca al Policlinico di Bari ha accumulato un’ingente esperienza nel campo delle patologie di natura metabolica, epatica e intestinale. Ci può dire come sta la popolazione mondiale? 

Negli ultimi anni si è assistito a un aumento progressivo e preoccupante della percentuale di obesi nel mondo. Il grasso in eccesso è causa di problemi di natura cardiovascolare, metabolica nonché tumorale. Il grasso corporeo può accumularsi non solo a livello del tessuto sottocutaneo ma anche a livello viscerale, come ad esempio nel fegato, dove dà luogo a una condizione clinica chiamata steatosi epatica non alcolica.

Di cosa si tratta?

Tale condizione non è causata da eccessivo consumo di alcol e neanche da infezioni virali, ma è invece l’espressione di una sofferenza metabolica del fegato, che dunque tende ad ingrassare, accumulando soprattutto trigliceridi e acidi grassi. È una patologia che interessa circa il 35% della popolazione mondiale ma arriva al 70-80% in soggetti con diabete o obesità. Anche individui apparentemente normopeso o con modico sovrappeso possono esprimere una forma di steatosi epatica.

Quali sono i rischi? 

Innanzitutto, con la steatosi epatica aumenta il rischio cardiovascolare. A livello epatico stesso, aumenta il rischio di progressione verso forme infiammatorie (steatopatite) e verso la fibrosi (cirrosi epatica) o addirittura di tumore al fegato (epatocarcinoma). La steatosi epatica non alcolica è una patologia quindi assolutamente da non sottovalutare.

Come si scopre una steatosi epatica?

Generalmente la steatosi epatica non alcolica decorre per lungo tempo senza sintomi (sono assenti il dolore al fianco destro o il prurito). Può essere svelata casualmente nel corso di un esame ecografico o dopo un prelievo di sangue che evidenzi un lieve aumento delle transaminasi nel siero. In alcuni casi è necessario approfondire le caratteristiche del danno al fegato, ad esempio con la biopsia epatica: questa però rimane una pratica invasiva, comporta alcuni rischi e può provocare dolore a causa della puntura attraverso la parete addominale per penetrare nel fegato e prelevarne un frammento da esaminare con l’istologia. Si esegue se è necessaria, ma è chiaro che non si può proporre a tutti i pazienti affetti da steatosi epatica.

Qui entra in gioco il vostro breath test.

Ai fini diagnostici è più facilmente accettabile un test non invasivo. L’ecografia epatica fornisce alcune informazioni iniziali, ma è piuttosto una “fotografia” dell’organo. Il nostro gruppo di lavoro, negli anni, ha invece acquisito ampia esperienza con i “breath test”, altrimenti chiamati test del respiro.

Come funzionano?

I breath test consistono nella raccolta di campioni di espirato dopo ingestione di una sostanza (il cosiddetto “substrato”) che segue dinamicamente alcuni processi di funzione corporea e a livello generale esistono breath test per lo studio di intolleranze alimentari, dell’infezione da Helicobacter Pylori, di alcuni fenomeni infiammatori polmonari. Nel caso della steatosi epatica si utilizza una molecola chiamata metacetina, che è “marcata” da un atomo di carbonio denominato “carbonio 13” (C13), che si ritrova nel mondo vegetale e fa parte degli isotopi stabili e non radioattivi. La metacetina-C13 è aggiunta ad una soluzione acquosa che, una volta ingerita, supera lo stomaco ed è rapidamente assorbita nell’intestino superiore per arrivare nel fegato. Tipicamente il paziente con steatosi epatica, con o senza obesità, esegue il test in ambulatorio la mattina a digiuno. Si raccoglie in una provetta un primo campione di espirato, poi gli si fa ingoiare la soluzione con metacetina-C13 e nella mezz’ora successiva si raccolgono altri campioni di espirato.

Professore, in che modo una sola molecola riesce a testimoniare la funzionalità del fegato?

Un primo livello è l’estrazione della molecola dal sangue nella cellula del fegato. Il secondo livello consiste nella trasformazione della metacetina all’interno di organelli della cellula epatica, che coinvolge un enzima denominato citocromo P450 1A2. Si formano quindi altri due componenti, acetaminofene e anidride carbonica, che contiene il carbonio C13. Questo passa immediatamente nel circolo arterioso poi nei polmoni e nel respiro dove diventa misurabile con apparecchiature sofisticate che impiegano spettrometri di massa. Misurando quindi l’anidride carbonica marcata con il carbonio 13 avremo informazioni sui due livelli di funzione della cellula epatica, ovvero estrazione e trasformazione di metacetina. Per capire meglio, vi spiego i risultati del nostro studio.

Abbiamo selezionato dei soggetti magri senza steatosi, altri magri con steatosi epatica e soggetti sovrapeso/obesi con e senza steatosi epatica. In sintesi, abbiamo documentato che in presenza di fegato grasso, vi era un difetto di elaborazione della metacetina, testimoniato da livelli più bassi di anidride carbonica marcata nell’espirato. Il difetto riguardava sia l’estrazione della molecola dal sangue sia la trasformazione della stessa nella cellula. È importante sottolineare che con l’aumento di peso corporeo (sovrappeso, obesità), il tessuto adiposo “profondo” (viscerale) che si espande si comporta come una ghiandola endocrina e rilascia svariati fattori pro-infiammatori che agiscono a livello metabolico. Altri fattori protettivi e anti-infiammatori possono contemporaneamente ridursi e uno tra questi è l’ormone adiponectina. Nel nostro studio dimostriamo che i portatori di steatosi epatica avevano meno adiponectina in circolo e una disfunzione epatica a livello di estrazione e trasformazione di substrato: si tratta di un dato inedito.

Il vostro test dunque non è invasivo, dura al massimo 30 minuti, non utilizza sostanze radioattive e può essere sottoposto a più persone contemporaneamente.

Lo definirei a suo modo anche un test “sociale” perché è ben accetto e favorisce una maggiore comunicazione bidirezionale tra paziente e medico, che ha valenza sia informativa che formativa. È possibile motivare ulteriormente la popolazione poiché, mentre si cura il fegato, si richiama l’attenzione all’aumento del rischio di infarto del miocardio, ictus, arteriosclerosi e di svariate alterazioni metaboliche. Si potrà discutere delle potenzialità evolutive della steatosi epatica sino alle estreme conseguenze in cirrosi e tumore del fegato, che sempre spaventano l’opinione pubblica. In assenza di danno da epatite virale B o C o di abuso di alcol, tuttavia, la steatosi epatica non alcolica lascia spazio al miglioramento anche scegliendo semplici stili di vita come una dieta adeguata in termini qualitativi e quantitativi, attività fisica costante e regolare, mantenimento o raggiungimento del peso corporeo ideale.

Quando i breath test per la diagnosi della statosi epatica arriveranno nelle corsie dei nostri ospedali?

Per il momento il breath test con metacetina-C13 rimane ancora di natura sperimentale, ma stiamo attivamente lavorando per poterlo proporre in ambito routinario, così come già avviene per altri test al respiro, come quello per la ricerca dell’Helicobacter pylori. Siamo sicuri che a breve la pratica clinica avrà a disposizione un test innovativo e dinamico per lo studio di alterazioni molto precoci della funzione epatica.