Come la scoperta del fuoco. C'è un prima e c'è un dopo la terapia genica, un approccio rivoluzionario che ha cambiato le sorti dei bambini con malattie rare. Se fino a una ventina di anni fa erano destinati, nella maggior parte dei casi, a non sopravvivere, oggi sono già centinaia i pazienti che conducono una vita normale, studiano, si laureano e pensano a formare una famiglia.

Per capire l'impatto che questa innovazione ha portato, prova a ricordare quali farmaci hai assunto di recente. Magari antidolorifici o antibiotici. Quello stesso medicinale è stato prescritto ad altre centinaia di migliaia di persone prima di te e continuerà a esserlo anche dopo, perché il suo compito è essere sicuro ed efficace per il maggior numero di pazienti possibile. La terapia genica per le malattie rare, invece, è tutta un'altra storia. La base è costituita dalle cellule staminali della persona stessa, da cui si sviluppa una terapia altamente personalizzata, cucita su misura. E in questo nuovo capitolo della Medicina, l'Italia ha un ruolo da protagonista.

Qualche settimana fa a Miami il professor Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) e ordinario di Istologia e di Terapia Genica e Cellulare presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, ha ricevuto il premio alla carriera Phacilitate Lifetime Achievement Award 2024. È solo l'ultimo di numerosi riconoscimenti: Naldini e il suo team sono considerati i "padri" dei vettori lentivirali, che hanno reso più sicuri i trattamenti e permesso a più di 400 persone con 19 diverse patologie di convivere con il difetto genetico. Tra queste terapie, quattro hanno ricevuto l'approvazione per l'immissione sul mercato e una, quella contro la leucodistrofia metacromatica, è nata proprio nei laboratori dell'Istituto SR-Tiget.

"È stato un grandissimo apripista, frutto di decenni di ricerche precliniche prima e sui pazienti poi. Grazie a questo percorso pionieristico abbiamo ottenuto il primo farmaco approvato di terapia genica avanzata, basato sulla manipolazione ex vivo di cellule autologhe, cioè le cellule staminali del paziente stesso", spiega la dottoressa Maria Pia Cicalese, pediatra, medico ricercatore e referente di trapianto autologo presso l'Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica dell'Istituto.

Quali patologie rare sono passate da essere incurabili a trattabili grazie alla terapia genica?

Diverse. Oggi possiamo trattare, e a volte anche curare, diverse famiglie di malattie: alcune immunodeficienze primitive, malattie neuromuscolari e neurodegenerative, e patologie congenite dell'emoglobina come, ad esempio, le talassemie o l'anemia falciforme. Ma anche svariate malattie metaboliche, da accumulo lisosomiale, patologie congenite dell'occhio e l'emofilia.

All'inizio della ricerca sulla terapia genica c'è stata qualche perplessità, per non dire scetticismo. Si temeva, ad esempio, che modificare il DNA nelle cellule bersaglio dei farmaci, come appunto quelle staminali del sangue, rischiasse di produrre mutazioni che portavano a una crescita incontrollata e quindi a una formazione tumorale. È così?

Questo è sicuramente il focus su cui da sempre si concentrano gli sforzi dei ricercatori e oggi anche più che in passato, perché siamo passati al trattamento di pazienti con questi farmaci. Ma è sempre importante ricordare che lo sviluppo e l'approvazione di queste terapie è frutto di un percorso graduale, che passa per studi di sicurezza e per la valutazione di tutti gli effetti collaterali possibili, tra cui l'eventuale insorgenza di neoplasie. Inoltre gli enti regolatori, Ema e Aifa, hanno fino ad oggi giudicato positivo il bilancio tra benefici e rischi di queste terapie.

Possiamo quindi affermare che la terapia genica non favorisce la formazione di tumori?

I meccanismi biologici alla base di queste tecnologie ci dicono che questa è una possibilità anche se remota, motivo per cui i pazienti che sono andati incontro a tali terapie vengono monitorati per lungo tempo, se non per tutta la vita. D’altra parte, nel tempo si sono sviluppate tecnologie sempre più sicure, come i vettori lentivirali appunto, che abbattono notevolmente questi rischi. Sono tanti i pazienti in follow up trattati più di vent'anni fa: stanno tutti bene e non hanno mai accusato queste complicanze. Dobbiamo anche considerare che si tratta di bambini o adulti per i quali esistono poche alternative terapeutiche, se non nessuna, e che spesso la stessa patologia di base aumenta il rischio di sviluppare una neoplasia.

Che effetto fa vedere pazienti che sono stati presi in cura diversi anni fa, magari all'interno di un percorso sperimentale, e sapere che oggi sono vivi e stanno bene?

È una sensazione bellissima. Siamo potuti intervenire sul destino genetico di questi bambini quando sembrava essere inesorabile. Invece oggi hanno un'ottima qualità di vita, vanno a scuola, si laureano e speriamo che, se vorranno, potranno anche farsi una famiglia. È davvero una grande soddisfazione, per noi il loro benessere è importante tanto quanto la riuscita della terapia genica.

Continuerete a seguirli?

Sì, ci teniamo tanto, anche per la possibilità di valutare quanto a lungo dureranno i benefici della terapia genica e se possano persistere per tutta la vita. Un altro interrogativo a cui rispondere sarà relativo alla loro aspettativa di vita che speriamo sia pari a quella della popolazione sana, e alla persistenza della buona qualità di vita che hanno adesso.

Tornando alla sicurezza dei farmaci, è proprio qui che entra in gioco l'applicazione dei lentivirus, è corretto?

Esattamente. Prima come vettori virali si utilizzavano i retrovirus, come accade esempio per il trattamento dell'Ada-Scid, quella dei cosiddetti "bambini bolla". I lentivirus sono stati sviluppati per abbattere al minimo il rischio di genotossicità e ora per le nuove terapie si utilizzano quasi esclusivamente questi, come accade per il farmaco per la leucodistrofia metacromatica.

In futuro poi saranno applicati anche altri approcci, come il gene editing che corregge in modo puntuale e preciso la mutazione specifica, limitando ancora di più il rischio di genotossicità.

Dunque oggi possiamo dire che la terapia genica ha cambiato la storia della Medicina.

Assolutamente sì. Nei prossimi anni vedremo sempre più terapie geniche approvate e destinate al trattamento di diverse patologie. Il punto di svolta è stata l'entrata in commercio di Strimvelis, il farmaco per l'Ada-Scid, che ha permesso per la prima volta di mettere in pista anche per una terapia avanzata lo stesso iter di approvazione e le stesse modalità di distribuzione su ampia scala dei medicinali comuni. Questo nonostante, in realtà, la terapia genica sia un trattamento individualizzato e paziente-specifico. Questa svolta è preziosa proprio perché si pone come obiettivo la cura delle patologie rare, che rappresentano l'eccezione per definizione e che finalmente hanno la stessa dignità delle malattie più comuni.