I farmaci anticolinergici sono quei farmaci in grado di interagire con il mediatore chimico acetilcolina e la sua trasmissione nel nostro sistema nervoso. Ma cosa vuol dire? Devi sapere che le cellule del nostro corpo comunicano tra di loro grazie ad una serie di segnali, di mediatori chimici ed i loro recettori.

Che cos'è l'acetilcolina?

L'aceticolina abbiamo appena detto essere un neurotrasmettitore in grado di portare un segnale attraverso il sistema nervoso. Il sistema nervoso può essere classificato in:

• sistema nervoso periferico
• sistema nervoso centrale

L'acetilcolina o ACh agisce a livello di entrambi i sistemi, troviamo i suoi recettori localizzati a livello di:

• cellule ghiandolari (es. sudoripare, surrenali, ecc)
• cellule del cuore
• muscolatura liscia
• muscolatura striata

Nel sistema nervoso centrale ACh regola l'attività corticale, i processi cognitivi e l'attività delle vie extrapiramidali. Si è visto come alla base di alcune patologie neurodegenerative come Alzheimer, Parkinson, e demenza senile c'è una degenerazione di questa via di trasmissione portando tra l'altro ad una diminuzione della memoria recente tipica di questi pazienti. Sai, l'ACh interviene in numerosi funzioni cognitive come:

• percezione
• attenzione
• apprendimento
• memoria
• ciclo sonno-veglia
• regolazione dei movimenti

Da quello che abbiamo detto finora puoi capire come ACh svolga importanti funzioni nel nostro cervello e di come una sua carenza od alterazioni nella sua via di trasmissione possono essere alla base delle patologie che abbiamo citato. Il sistema colinergico entra a far parte del controllo di alcune importanti funzioni del nostro organismo come:

• la regolazione di movimenti volontari
• il controllo della postura
• il controllo del sonno
• il controllo della pressione
• il controllo delle funzioni endocrine
• il processo di apprendimento e memoria

Ma andiamo a conoscere più da vicino l'acetilcolina.

La sintesi di ACh

L'acetilcolina è sintentizzata nelle terminazioni nervose a partire dalla colina. Nella reazione di sintesi interviene l'enzima ChAT o colinacetiltransferasi. L'ACh viene liberata nello spazio sinaptico in seguito a stimolazione. La colina utilizzata per la sintesi del neurotrasmettitore deriva dalla colina presente nel sangue e da quella presente nei fosfolipidi, soprattutto lecitina, assunta col cibo. Sai per mantenere costanti i livelli di ACh, il nostro corpo è dotato di un efficiente sistema omeostatico, per mantenere tutto in equilibrio. Una volta esplicata la propria funzione l'acetilcolina viene idrolizzata da un enzima che si chiama actilcolinesterasi AChE. Proprio su questo enzima possono agire degli inibitori, spesso con conseguenze anche letali. Questi inibitori possono creare un legame reveresibile od irreversibile con AChE.

Inibitori reversibili sono:

• edrofonio (utilizzato solo in diagnostica per miastenia grave)
• fisostigmina
• neostigmina (anestesia per interrompere la paralisi muscolare indotta dai curari ed in neurologia e geriatria per il disturbi cogniti del morbo di Alzheimer)
• rivastigmina (trattamento Alzheimer)
• tacrina
• donepezil (trattamento Alzheimer)
• galantamina (trattamento Alzheimer)

Questi sono utilizzati in terapia, quando abbiamo la necessità di dover aumentare la trasmissione del trasmettitore come nei casi di miastenia grave, glaucoma, ileo paralitico post-operatorio, in anestesia ed nella demenza senile del morbo di Alzheimer. Mostrano, purtroppo alcuni effetti indesiderati come: nausea, vomito e diarrea.

Inibitori irreversibili sono:

• sarin
• parathion (insetticida)
• malathion (insetticida)
• DFP
• tabun
• soman
• echotiophate

Questi sono potenti gas nervini e pesticidi. I gas nervini, potenti armi di distruzione di massa li abbiamo sentiti spesso nominare durante le guerre es. Irak-Iran nel 1980-1988, nella repressione della rivolta dei Curdi, terroristi in Giappone nel 1995. Nei casi di intossicazione da parte di questi composti (che peraltro possono essere altamente assorbiti dalla cute in quanto composti lipofili) si manifestano: salivazione, miosi, broncocostrizione, ipersecrezione bronchiale, bradicardia, diarrea, vomito, scosse muscolari, paralisi muscolare, confusione mentale, coma. La morte si verifica da 5 min dopo l'avvenuta esposizione a 24 ore per paralisi respiratoria. Puoi comprendere come la dose inalata e la via di assorbimento siano fondamentali per l'esito infausto. Spesso il trattamento tempestivo con gli antidoti è efficace. Gli antidoti utilizzati sono atropina e pralidossima.

L'accumulo di acetilcolina

Una volta sisntetizzata l'Ach può essere immagazzinata in vescicole, in modo da creare una riserva di questo trasmettitore. La concentrazione nel vescicole è circa 100 volte maggiore rispetto alla concentrazione di ACh presente nel plasma. Sai, nelle vescicole l'acetilcolina non è sola, sono presenti ATP (moneta di scambio energetico del nostro corpo), ioni Ca²⁺, Mg²⁺, Na⁺ e K⁺ e proteoglicano. La loro funzione è quella di mantenere l'interno della vescicola in equilibrio.

Cosa succede una volta che l'acetilcolina è uscita dalle vescicole? Con chi va ad interagire?

I recettori dell'acetilcolina

Il bersaglio dell'acetilcolina sono i suoi recettori, questi possono essere di due tipi:

• recettori nicotinici nAChR, sono presenti a livello delle giunzioni neuromuscolari, nei gangli, nelle cellule del sistema nervoso centrale. I farmaci antagonisti di questi recettori possono essere: ganglioplegici o bloccanti della trasmissione gangliare o curari, o bloccanti della trasmissione neuro-muscolare. Questi farmaci sono molto importanti in anestesia, tra questi citiamo tubocurarina, succinilcolina, decametonio, pancuronio e vecuronio.

• recettori muscarinici mAChR, sono presenti a livello del sistema nervoso vegetativo e centrale. Di questi recettori ne esistono 5 sottotipi: M1, M2, M3, M4 ed M5. I farmaci attivi su questi recettori sono chiamati parasimpaticolitici poiché in grado di abolire gli effetti del sistema parasimpatico. Tra questi i più importanti sono l'atropina e la scopolamina. Presentano effetti collaterali come: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, midriasi ed amnesia soprattutto se somministrati a pazienti anziani. I farmaci parasimpaticolitici trovano applicazione in:
  • oculistica per indurre midriasi e ciclopegia
  • gastroenterologia per ridurre la secrezione gastrica o come antispastici
  • urologia per trattare l'insabilità vescicale e nelle coliche renali
  • cardiologia per il controllo delle bradicardie sinusali, in caso di intossicazione da digitale
  • anestesia per il controllo delle secrezioni, le risposte vagali e per potenziare gli effetti degli anestetici generali
  • neurologia per trattamento del morbo di Parkinson quando la terapia con farmaci antidopaminergici non è praticabile
  • dermatologia per controllare l'iperidrosi
  • pneumologia per via inalatoria per il controllo dell'asma bronchiale (es. ipratropio bromuro)

Una volta raggiunto il sito d'azione ed esplicata la propria funzione l'ACh viene degradata dalle colinesterasi. I farmaci che agiscono bloccando la degradazione di questi enzimi si chiamano anticolinesterasici e la loro funzione è quella di aumentare la liberazione dell'acetilcolina, come abbiamo detto precedentemente.

I farmaci anticolinesterasici

Da quello che abbiamo detto sinora puoi capire come ogni step della vita dell'ACh possa essere un bersaglio terapeutico. I farmaci anticolinesterasici, aumentando la disponibilità di ACh, trovano applicazione nel trattamento del morbo di Alzheimer, nel trattamento della demenza senile ed in alcuni casi nel morbo di Parkinson. Sappiamo tutti che con il progredire dell'età e soprattutto lo notiamo nei nostri nonni, la memoria e le capacità cognitive rallentano. Il morbo di Alzheimer è una patologia caratterizzata da atrofia del tessuto cerebrale, perdita localizzata dei neuroni colinergici soprattutto nell'ippocampo e nella corteccia frontale. Inoltre si ha una riduzione dell'attività dell'attività dell'acetilcolinesterasi. Per questo ci serve aumentare la disponibilità dell'acetilcolina libera ed in grado di legarsi ai propri recettori. Il venir meno del sistema colinergico è alla base del deficit cognitivo e della perdita della memoria a breve termine tipiche di questa patologia. Sai, questa malattia è in grado di condurre la persona che ne è affetta ad uno stato vegetativo e morte spesso precoce.

Ad oggi il trattamento di questa patologia si effettua con:

• inibitoiri della colinesterasi
• memantina (antagonista dei recettori NMDA)

Gli inibitori della colinesterasi sono stati a lungo studiati ed in terapia per troviamo

• tacrina (poco utilizzata a causa dell'epatotossicità): è stato il primo farmaco ad esser scoperto, è un inibitore delle colinesterasi e modulatore muscarinico a lunga durata d'azione
• donepezil
• rivastigmina
• galantamina

Purtroppo mostrano un'efficacia limitata, ma sono in grado di migliorare la vita al paziente.

Fonti| Clementi, Fumagalli – Farmacologia generale e molecolare; Rang & Dale  – Farmacologia; Katzung – Farmacologia generale e clinica