Quando ti parlo di amiloidosi mi riferisco a una serie di patologie acquisite o genetiche rare che comportano l’accumulo di importanti quantità di materiale proteico insolubile, denominato amiloide, in diversi tessuti e organi. L’amiloidosi dipende da alterazioni nella conformazione e nel metabolismo delle proteine che possono accumularsi nei tessuti e negli organi. Si tratta di condizioni gravi, che possono danneggiare gli organi fino a provocare anche la morte e che puoi definire multisistemiche poiché, di solito, interessano quindi più organi: devi considerare, però, che esistono anche forme dette “localizzate” che colpiscono invece solo una parte specifica del corpo. Accanto alle forme classiche acquisite, puoi distinguere però anche forme ereditarie e la più diffusa è l'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR): si tratta di una forma diffusa in tutto il mondo e anche in Italia, con una prevalenza maggiore in Sicilia.

Cos’è

Le amiloidosi sono dunque un insieme di malattie legate a una disfunzione delle proteine. Alterazioni nella loro struttura, nel funzionamento e nel loro metabolismo fanno in modo che queste si aggreghino in “fibrille” accumulandosi all’interno di uno o più organi e tessuti, causandone gravi danneggiamenti che possono anche indurre al decesso. In base alle aree del tuo organismo colpite si distinguono forme di amiloidosi localizzata se si tratta di un organo (o tessuto) o multisistemica, se invece l’interessamento è su più aree. Accanto alle forme di amiloidosi acquisite, ve ne sono alcune ereditarie, come l’amiloidosi ereditaria legata alla mutazione della proteina transtiretina.

Forme di amiloidosi

Come ti accennavo poco più sopra, vi sono diverse forme di amiloidosi che puoi distinguere in base alla natura della proteina coinvolta  e all’organo in cui si deposita l'amiloide. Puoi trovare quindi:

• Amiloidosi primaria: si verifica quando insorge un’anomalia nelle cellule plasmatiche presenti nel midollo osseo causando un'eccessiva produzione di proteine dette “catene leggere”. Queste poi si accumulano tendenzialmente nel cuore, nei reni, nei nervi o nel fegato;
• Amiloidosi secondaria: si sviluppa come complicazione legata ad alcune malattie come la tubercolosi o l’artrite reumatoide e provoca l’accumulo di amiloide nella milza, nel fegato, nei reni, nelle ghiandole surrenali e nei linfonodi;
• Amiloidosi senile: è una tipica conseguenza del processo di invecchiamento, insorge in pazienti over60 e colpisce di solito il cuore.
• Amiloidosi genetica: tra queste quella più diffusa è l’amiloidosi legata a mutazioni della transtiretina.

Amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR)

L’amiloidosi ereditaria da transtiretina è legata alla mutazione, appunto, della transtiretina. Si tratta di una proteina circolante nel tuo sangue che trasporta l’ormone della tiroide e la vitamina A. Quando mutata, la proteina tende a “precipitare” sotto forma di una sostanza insolubile, appunto l’amiloide, che si accumula nei tessuti e negli organi, principalmente i nervi periferici, il cuore e il sistema gastrointestinale, compromettendone le funzioni.

In base alla sua bassa prevalenza, ovvero il numero di malati che esistono affetti da una certa malattia in un determinato momento, le amiloidosi in generale sono considerate malattie rare. Quando è stata scoperta nel nord del Portogallo all’inizio degli anni ‘50, si pensava che l’amiloidosi ereditaria da transtiretina fosse una patologia tipica di quella particolare zona del Mondo. Successivamente però, sono stati raccolti altri dati provenienti da aree diverse come il nord della Svezia, il Giappone o zone del Mediterraneo come l’isola di Maiorca e Cipro: con il tempo si è capito, dunque, che l’amiloidosi ereditaria da transtiretina era diffusa in tutto il mondo, seppur con prevalenze diverse. In Portogallo, per esempio, si parla di 151 casi su 100mila abitanti ed è l’area con la prevalenza più alta, in Svezia siamo a 104 su 100mila abitanti, in Francia invece si attestano 4 casi su un milione di abitanti.

E in Italia? I dati sul nostro paese indicavano una prevalenza di 8,8 casi per milione di abitanti, nell'unico studio epidemiologico effettuato nel 2015 in Sicilia.

Sintomi

I sintomi e la gravità dell’amiloidosi dipendono dal tipo di mutazione (se ne conoscono più di 120) e dall'organo prevalentemente interessato dall'accumulo di amiloide. I sintomi principali dell’amiloidosi sono:

• sensazione di formicolio alle mani e piedi
• debolezza muscolare
• intolleranza allo sforzo fisico 
• disturbi gastrointestinale come diarrea e stitichezza alternati
• perdita di peso e dimagrimento
• ipotensione ortostatica: cioè il calo della pressione al momento di alzarsi dalla sedia

Diagnosi 

A causa della varietà dei sintomi, riconoscere e diagnosticare l’amiloidosi non è affatto semplice. Vista la facilità con cui la patologia è in grado di compromettere la salute di uno o più organi, individuare eventuali disfunzioni di uno di questi è un buon indizio per l’indagine clinica. L’analisi genetica, che puoi effettuare con un semplice prelievo del sangue, è il metodo diagnostico con cui riconoscere quale proteina è coinvolta nella mutazione che provoca l’accumulo di amiloide.

In media, la sopravvivenza era di circa 10 anni, con valori minimi e massimi che possono variare a seconda delle mutazioni: per questo si oscilla tra i 3 fino a 20 anni. Il tipo e la gravità dei sintomi dell’amiloidosi dipendono comunque dagli organi vitali colpiti.

Terapie 

Nel caso dell’amiloidosi, ad oggi, non esistono cure in grado di eliminare completamente i depositi di amiloide dagli organi o dai tessuti interessati. Piuttosto, specialmente nel caso dell’amiloidosi primaria – che è tra le forme più comuni – i trattamenti sono mirati da un lato a fornire una prevenzione contro un'ulteriore produzione di catene leggere anormali e, dall’altro, a proteggere gli organi colpiti.

Nel caso invece dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina, negli anni '90 è stata adottata la soluzione del trapianto di fegato. Questo perché oltre il 90% della transtiretina viene sintetizzata in quest’organo: sostituendo un fegato “danneggiato” e responsabile della produzione di questa proteina con un organo “sano” si può rallentare il decorso della malattia, ma non lo si arresta. La transtiretina, seppur per meno del 10%, viene infatti sintetizzata anche in altri siti, in particolare a livello della retina e del sistema nervoso centrale.

Il parere dell’esperto 

Tra le forme genetiche più diffuse in Italia, l’amiloidosi ereditaria da transtiretina è la più comune. Nel 2015 la Fondazione Telethon ha finanziato il Registro Italiano della hATTR a cui hanno partecipato tutti i maggiori centri che si occupano di questa malattia. Lo studio è stato condotto e coordinato dall’Università di Messina e in particolare dal professor Giuseppe Vita, Direttore della UOC di Neurologia e Malattie Neuromuscolari, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico “G. Martino” di Messina. Il Registro ha dimostrato che questa particolare forma di amiloidosi ha una prevalenza maggiore in Sicilia. E per questo motivo, è stato recentemente dedicato a questa patologia il progetto “Innovazione Inclusiva”, volto a sensibilizzare le istituzioni regionali a questa malattia.

I risultati del Registro Italiano hanno confermato che se in Italia globalmente la prevalenza è di 4,3 casi su un milione di abitanti, vi sono comunque delle diversità geografiche. In regioni come il Piemonte o la Lombardia la prevalenza è di circa 2-3 casi per milione per arrivare, invece, a 10 casi su un milione di abitanti in Sicilia.

Per farci spiegare la natura di queste differenze abbiamo parlato con il professor Vita il quale ci ha spiegato che “in Italia abbiamo trovato 32 diverse mutazioni del gene della transtiretina che possono dare origine all’amiloidosi, non c’è dunque un fondatore unico per le forme Italiane, ci sono mutazioni più frequenti e altre meno e alcune di queste hanno una prevalenza maggiore proprio nel sud come in Puglia, in Calabria e appunto in Sicilia. È ipotizzabile che ci sia stato un fondatore affetto da una di queste mutazioni che abbia dato inizio a una discendenza operando la diffusione della malattia”.

Il professor Vita ha anche specificato che uno dei problemi legati all’amiloidosi è la diagnosi: “Proprio perché i sintomi sono molto variegati è molto difficile individuarla con precisione e per tempo. In più fino ad ora la malattia è stata trascurata da noi medici, c’era poca attenzione. Ora invece siamo impegnati nella formazione e nell’informazione della classe medica in modo da arrivare a un’individuazione precoce. Diagnosi errate o ritardate, infatti, spesso impediscono il ricorso alle terapie impattando ancora più fortemente sulla vita del paziente”.

Sulle terapie ha spiegato che “nel 2012 era stato messo in commercio il primo farmaco specifico per questa malattia in grado di bloccarne la progressione in circa un terzo dei pazienti e di rallentarla in un altro terzo e si tratta di un composto da assumere per bocca giornalmente. Attorno al 2014 sono stati sviluppati due farmaci che, dopo gli ottimi risultati della sperimentazione clinica, prima sono stati utilizzati secondo la procedura dell’uso compassionevole per poi arrivare alla registrazione e alla commercializzazione nel 2020. Uno di questi viene somministrato per infusione endovenosa ogni 3 settimane, l’altro invece ha una somministrazione sottocute ogni settimana. Si tratta di farmaci innovativi la cui scelta viene fatta in base ad eventuali effetti collaterali e tolleranze: su entrambi comunque stanno continuando le ricerche al fine di individuare e sviluppare composti sempre più efficaci e meglio tollerati”.