Una risposta incessante allo stress innescata dalle proteine ​​aggregate può causare la morte delle cellule cerebrali in alcune malattie neurodegenerative. É quanto ha scoperto un nuovo studio, condotto dai ricercatori dell’Università della California, Berkeley. Nella ricerca, pubblicata sulla rivista Nature, gli esperti hanno riferito che la somministrazione di un farmaco che costringe la risposta allo stress a spegnersi salva le cellule che imitano un tipo di malattia neurodegenerativa, nota come demenza a esordio precoce.

Secondo il primo autore Michael Rapé, la scoperta potrebbe offrire ai medici un'altra opzione per il trattamento di alcune malattie neurodegenerative, almeno per quelle causate da mutazioni nella proteina che spegne la risposta cellulare allo stress. Questi includono malattie ereditarie che portano all’atassia, o perdita di controllo muscolare, e alla demenza a esordio precoce. Inoltre, Rapé ha osservato che anche altre malattie neurodegenerative, tra cui la sindrome di Mohr-Tranebjærg, l'atassia infantile e la sindrome di Leigh, sono caratterizzate da risposte allo stress in overdrive e presentano sintomi simili a quelli della demenza ad esordio precoce imitati nel nuovo studio.

"Abbiamo sempre pensato che gli aggregati proteici uccidano direttamente i neuroni, ad esempio perforando le strutture della membrana all'interno di queste cellule. Tuttavia, ora abbiamo scoperto che gli aggregati impediscono il silenziamento della risposta allo stress che le cellule originariamente montano per far fronte alle proteine ​​​​cattive. La risposta allo stress è sempre attiva , e questo è ciò che uccide le cellule", ha detto Rapé, responsabile della divisione di terapeutica molecolare nel Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare dell'UC Berkeley e ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute. "Pensiamo che gli stessi meccanismi possano essere alla base di patologie più comuni che mostrano anche un'aggregazione diffusa, come il morbo di Alzheimer o la demenza frontotemporale, ma è necessario ulteriore lavoro per studiare il ruolo della segnalazione dello stress in queste malattie".

La chiave della ricerca è stata la comprensione che le risposte allo stress devono essere disattivate una volta che una cellula cerebrale ha affrontato con successo una situazione difficile. Rapé ha spiegato questa scoperta a suo figlio in termini semplici: non solo devi pulire la tua stanza, ma anche spegnere la luce prima di andare a letto. Se non spegni la luce, non puoi addormentarti, ma se la spegni prima di aver pulito la stanza, inciamperesti se dovessi alzarti al buio. Allo stesso modo, una cellula deve ripulire gli aggregati proteici prima di disattivare la risposta allo stress. Se non disattiva la risposta allo stress, la cellula alla fine morirà.

"Gli aggregati non uccidono direttamente le cellule. Uccidono le cellule perché mantengono la luce accesa", ha detto. "Ma ciò significa che puoi curare queste malattie, o almeno la dozzina circa di malattie neurodegenerative che abbiamo scoperto hanno mantenuto attive le loro risposte allo stress. Le tratti con un inibitore che spegne la luce. Non devi preoccuparti di eliminando completamente i grandi aggregati, il che cambia il modo in cui pensiamo al trattamento delle malattie neurodegenerative e, cosa più importante, lo rende davvero fattibile."

Fonte | "Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration" pubblicato su Nature il 31 gennaio 2024